Characteristics and 5-year outcomes in patients with chronic lymphocytic leukemia receiving ibrutinib (a real-world study)

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Aim. To evaluate major cardiovascular complications in chronic lymphocytic leukaemia (CLL) patients receiving ibrutinib, and to characterise those with new-onset atrial fibrillation (AF) during ibrutinib therapy, examining their outcomes in a real-world clinical setting.

Materials and methods. A retrospective analysis of the medical records of 641 patients diagnosed with CLL who were treated with ibrutinib at the haematology centre of the Botkin Moscow Multidisciplinary Scientific and Clinical Center from 2013 to 2024 was conducted. The primary endpoint of the study was the occurrence of atrial fibrillation during ibrutinib therapy. The secondary endpoint of the study was thrombotic and haemorrhagic complications. To assess the impact of AF on patient outcomes, a comparison was made between patients with AF and those without AF based on sex and age. A composite endpoint was used to evaluate outcomes, which included cardiovascular death and fatal bleeding.

Results. The incidence of new-onset AF in patients receiving ibrutinib therapy during the five-year was 15%. Patients with AF occurring during ibrutinib therapy were found to be older and characterised by the presence of standard risk factors for AF. No significant differences were observed in the characteristics of CLL and its treatment. The occurrence of AF during ibrutinib therapy was associated with a fourfold increased risk of thrombotic complications (OR 4.071, 95% CI 1.837–9.024; p < 0.001), including an increased incidence of fatal pulmonary embolism (p = 0.035) with a comparable incidence of fatal bleeding.

Conclusion. The incidence of AF in patients with CLL receiving ibrutinib is significantly higher than the incidence of AF in elderly patients without CLL. The occurrence of new-onset AF during ibrutinib therapy has been observed to be associated with an increased incidence of thrombotic complications, including fatal thrombotic complications. The incidence of fatal haemorrhagic complications has been noted to be comparable.

Full Text

Список сокращений

АГ – артериальная гипертензия

ВТЭО – венозные тромбоэмболические осложнения

ГО – геморрагическое осложнение

ДИ – доверительный интервал

ИБС – ишемическая болезнь сердца

иБТК – ингибиторы тирозинкиназы Брутона

ИИ – инфаркт миокарда

ИКР – интерквартильный размах

ИМ – инфаркт миокарда

НЯ – нежелательные явления

ОР – отношение рисков

ОШ – отношение шансов

РКИ – рандомизированное клиническое исследование

ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания

ССС – сердечно-сосудистая смерть

ТГВ – тромбоз глубоких вен

ТИА – транзиторная ишемическая атака

ТЭЛА – тромбоэмболия легочной артерии

ФП – фибрилляция предсердий

ХЛЛ – хронический лимфоцитарный лейкоз

ХСН – хроническая сердечная недостаточность

ХТ – химиотерапия

BARC (Bleeding Academic Research Consortium) – типы кровотечений в соответствии с классификацией Академического исследовательского консорциума

Введение

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) является самым частым видом лейкоза, заболеваемость которым увеличивается с возрастом и достигает пика среди пожилых людей [1, 2]. За последнее десятилетие достигнут значительный прогресс в лечении ХЛЛ, в первую очередь связанный с появлением таргетной терапии, в том числе ингибиторов тирозинкиназы Брутона (иБТК). Ибрутиниб является первым представителем иБТК, одобренным для лечения пациентов с ХЛЛ [3]. В рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) ибрутиниб продемонстрировал значительное увеличение общей и безрецидивной выживаемости в сравнении со стандартной иммунохимиотерапией у пациентов как с рецидивами ХЛЛ и рефрактерностью к терапии, так и в качестве 1-й линии [4–6]. Однако при рассмотрении профиля токсичности в указанных исследованиях выявлено, что терапия ибрутинибом ассоциируется с развитием сердечно-сосудистых нежелательных явлений (НЯ), в первую очередь фибрилляции предсердий (ФП) и артериальной гипертензии (АГ), частота которых достигает 16 и 30% соответственно. В одном из метаанализов восьми РКИ оценивали риск развития ФП и АГ на терапии ибрутинибом и при стандартных режимах иммунохимиотерапии. Результаты показали, что терапия ибрутинибом ассоциируется с пятикратным повышением риска возникновения ФП (отношение рисков – ОР 4,69, 95% доверительный интервал – ДИ 2,17–7,64; р < 0,001) и трехкратным повышением риска возникновения АГ (ОР 2,82, 95 ДИ 1,52–5,23; р < 0,001) [7]. Тем не менее данные, полученные в условиях строго контролируемых РКИ, могут не полностью отражать спектр НЯ в повседневной практике и, что важно, не оценивают влияние их возникновения на выживаемость больных. Поэтому особый интерес представляет анализ реальной клинической практики, позволяющий оценить частоту и структуру кардиоваскулярных осложнений, а также их влияние на выживаемость у пациентов, получающих иБТК, вне рамок клинических исследований.

Механизмы развития сердечно-сосудистых НЯ во время терапии иБТК в полной мере не изучены. Исследователями предполагается, что ибрутиниб воздействует не только на целевую тирозинкиназу Брутона, необходимую для выживания и пролиферации злокачественных В-лимфоцитов, но и на нецелевые ферменты в других органах. Так, путем связывания ибрутиниба с рядом белков-эффекторов (TEC, ERBB4, HCK и др.) запускается процесс ремоделирования, а в последующем фиброза миокарда предсердий, а также запуск эктопической или триггерной активности. В основе развития АГ на терапии ибрутинибом лежит связывание препарата с рядом белков (RIPK2, ERBB4, JAK3 и др.), что в свою очередь вызывает окислительный стресс, эндотелиальную дисфункцию, запускает воспалительные процессы и активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [8].

В последних рекомендациях по кардиоонкологии 2022 г. Европейского общества кардиологов кратко представлены основные пункты ведения больных, получающих иБТК. Однако ввиду недостаточной доказательной базы в отношении предикторов возникновения ФП и АГ на терапии иБТК специализированные шкалы для оценки риска сердечно-сосудистых осложнений у больных, получающих иБТК, не разработаны. Кроме того, исследований реальной клинической практики на крупной выборке больных, получающих иБТК, оценивающих профиль безопасности и прогноз пациентов в отношении сердечно-сосудистых событий, ограниченное количество. Еще меньше подобных исследований в российской популяции больных ХЛЛ, получающих ибрутиниб. В связи с этим подробные алгоритмы ведения кардиологами пациентов на терапии иБТК в настоящее время отсутствуют.

Цель исследования – в условиях реальной клинической практики Московского городского гематологического центра охарактеризовать пациентов с ХЛЛ, получающих ибрутиниб, и оценить исходы с акцентом на сердечно-сосудистые у данных больных.

Материалы и методы

В исследование включен 641 пациент с ХЛЛ, наблюдавшийся на базе амбулаторного звена гематологического центра ГБУЗ «ММНКЦ им. С.П. Боткина» в период с 2013 по 2024 г. Диагноз ХЛЛ устанавливался в соответствии с рекомендациями международной рабочей группы по ХЛЛ и подтвержден иммунофенотипически [9]. Стадия ХЛЛ определялась по критериям J. Binet и соавт. [10]. В исследование включались пациенты старше 18 лет, все больные получали ибрутиниб в монотерапии или в комбинации с моноклональными антителами к CD20 или химиотерапевтическим лечением. Наблюдение начиналось с момента начала терапии ибрутинибом. Медиана периода наблюдения составила 39 [23; 57] мес, период наблюдения ограничивался 60 мес наблюдения.

Первичной конечной точкой стал впервые зарегистрированный пароксизм ФП на терапии ибрутинибом. Вторичной конечной точкой исследования являлись тромботические осложнения (ишемический инсульт – ИИ/транзиторная ишемическая атака – ТИА, инфаркт миокарда – ИМ, венозные тромбоэмболические осложнения – ВТЭО: тромбоэмболия легочной артерии – ТЭЛА/тромбоз глубоких вен – ТГВ), а также геморрагические осложнения (ГО) в соответствии с классификацией тяжести кровотечений по BARC (Bleeding Academic Research Consortium). Для оценки исходов больных, получающих ибрутиниб, использовалась комбинированная конечная точка, включающая сердечно-сосудистую смерть (ССС) и фатальные кровотечения. В ССС включалась смерть от ИИ, ИМ, ТЭЛА, острой сердечной недостаточности.

Исследование являлось ретроспективным когортным, предусматривавшим анализ медицинской документации. Ключевое внимание уделялось постановке диагноза ФП и ухудшению течения ФП на терапии ибрутинибом. Диагноз впервые возникшей ФП устанавливался на основании электрокардиографии или холтеровского мониторирования ЭКГ в соответствии с клиническими рекомендациями [11]. Под ухудшением течения ФП подразумевались учащение рецидивов пароксизмов ФП, переход в постоянную форму ФП, отсутствие контроля частоты при постоянной форме ФП. Кроме того, оценивалась частота и других сердечно-сосудистых осложнений во время приема ибрутиниба: нарушений ритма и проводимости, АГ, декомпенсации хронической сердечной недостаточности (ХСН), тромботических и ГО.

Важным в исследовании являлась оценка коморбидности пациентов, которая оценивалась с помощью шкалы коморбидности CIRS [12]. Кровотечения оценивались в соответствии с классификацией тяжести кровотечений, принятой BARC [13].

Дизайн

В исследование включались пациенты с доступными данными о сердечно-сосудистых НЯ на терапии ибрутинибом и сопуствующих заболеваниях. Первым этапом во всей когорте пациентов оценивались частота сердечно-сосудистых событий и кровотечений во время терапии ибрутинибом, причины отмены ибрутиниба и структура смертности. Среди включенных больных выделено 3 группы: 94 человека с впервые возникшей ФП на терапии ибрутинибом, 69 – с наличием ФП до назначения ибрутиниба, 478 – без ФП во время приема ибрутиниба. После этого пациенты с ФП во время приема ибрутиниба (исходной и впервые возникшей) охарактеризованы путем сравнения описанных групп.

В связи с тем, что частота ФП зависит от возраста [14, 15], для последующего анализа исходов проведено сопоставление пациентов методом подбора пар: каждому пациенту с впервые возникшей ФП на терапии ибрутинибом (n = 93) подобрано по 2 пациента без ФП на терапии ибрутинибом соответствующего пола и возраста (n = 181). Дизайн исследования подробно представлен на рис. 1.

 

Рис. 1. Дизайн исследования.

Примечание. ССО – сердечно-сосудистые осложнения.

Fig. 1. Design of the study.

 

Статистический анализ

Статистический анализ данных проводился с помощью статистических программ R 4.2.3, MedCalc и Excel 2013. Для характеристики больных использовались методы описательной статистики: для характеристики непрерывных данных – среднее значение и стандартное отклонение (Me ± SD) или медиана и интерквартильный размах – ИКР (Me [Q1; Q3]). Категориальные переменные выражены в виде долей и процентов.

Для оценки значимости межгрупповых различий количественных параметров использовались критерий знаковых рангов Уилкоксона и U-критерий Манна–Уитни, межгрупповых различий качественных параметров – точный тест Фишера, оценка межгрупповых различий среди нескольких групп проводилась с поправкой на множественные сравнения гипотез Холма–Бонферрони.

Для оценки достоверности влияния впервые возникшей ФП на частоту неблагоприятных сердечно-сосудистых событий использовалась регрессионная модель пропорциональных рисков Кокса, значения представлены в виде ОР с указанием их 95% ДИ. Кривые выживаемости строились по методу Каплана–Мейера, различие между ними оценивали с помощью логарифмического рангового критерия.

Результаты

Характеристика и исходы пациентов с ХЛЛ, получающих ибрутиниб

В исследование включен 641 пациент с установленным диагнозом ХЛЛ, получающий ибрутиниб, среди них 60% мужчин. Медиана продолжительности терапии ибрутинибом составила 30 [13; 45] мес. В исследование включены в основном пожилые пациенты (медиана возраста составила 67 лет [60; 75]) с большим числом сопутствующих заболеваний, в том числе сердечно-сосудистых. Исходно среди всех больных, включенных в исследование, 69 (11%) человек имели ФП до начала терапии ибрутинибом, среди которых 44 (7%) – пароксизмальную форму ФП, 25 (4%) – постоянную форму ФП. Выраженную коморбидность пациентов, включенных в исследование, отражают высокие баллы по шкале коморбидности CIRS, медиана баллов составила 6 [4; 9]. Большинству (79%) больных проводилась химиотерапия (ХТ) до ибрутиниба. У 32% пациентов выявлена мутация ТР53/делеция 17р. Все параметры исходной характеристики больных представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Клиническая характеристика больных при включении в исследование (n = 641)

Table 1. The clinical characteristics of the patients included in the study (n = 641)

Параметр

Значение

Мужчины/женщины, абс. (%)

384/257 (60/40)

Возраст, лет, Me [ИКР 25%; 75%]

67 [60; 75]

Сопутствующие заболевания

АГ, абс. (%)

398 (62)

ФП до начала терапии ибрутинибом, абс. (%)

69 (11)

ИБС (ИМ/стенокардия, ЧКВ и КШ в анамнезе), абс. (%)

115 (18)

ХСН, абс. (%)

41 (6)

ИИ/ТИА/системные эмболии в анамнезе, абс. (%)

24 (4)

Периферический атеросклероз*, абс. (%)

16 (3)

Сахарный диабет, абс. (%)

99 (15)

Ожирение (ИМТ > 30 кг/м2), абс. (%)

126 (20)

СКФ по формуле CKD-EPI < 60 мл/мин, абс. (%)

216 (34)

Рак второй локализации в анамнезе/в начале терапии ибрутинибом, абс. (%)

155 (24)

Индекс коморбидности CIRS, Me [ИКР 25%; 75%]

6 [4; 9]

Характеристики ХЛЛ и противоопухолевого лечения

Мутация ТР53/делеция 17р, абс. (%)

207 (32)

Предшествующая ибрутинибу ХТ, абс. (%)

509 (79)

Линии терапии до ибрутиниба, Me [ИКР 25%; 75%]

2 [1; 3]

Стадия С по Вinet, абс. (%)

173 (27)

Примечание. ЧКВ – чрескожное коронарное вмешательство, КШ – коронарное шунтирование, ИМТ – индекс массы тела, СКФ – скорость клубочковой фильтрации; *степень атеросклеротического поражения брахиоцефальных артерий ≥ 50%; перемежающаяся хромота, подтвержденная данными дуплексного сканирования (стеноз артерий нижних конечностей ≥ 50%), или лодыжечно-плечевой индекс < 0,9, процедура реваскуляризации в любом периферическом сосудистом бассейне.

 

За период наблюдения, медиана времени которого составила 39 [23; 57] мес, всего умерли 272 пациента (42% всех больных в исследовании). Среди всех причин смерти самыми частыми стали прогрессия ХЛЛ (34%) и инфекционные осложнения (33%). Частота смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) составила 12%, что явилось 3-й по частоте причиной смерти после прогрессии ХЛЛ и инфекционных заболеваний. Самыми частыми сердечно-сосудистыми причинами смерти оказались ИИ и ТЭЛА (по 5%). Доля пациентов с фатальными кровотечениями составила 5%. Структура смертности представлена в табл. 2.

 

Таблица 2. Структура смертности пациентов в исследовании (n = 641)

Table 2. The mortality profile of the patients included in the study (n = 641)

Причина смерти, абс. (%)

Частота

Смерть от всех причин

272 (100)

Прогрессия ХЛЛ

91 (34)

Фатальные инфекционные осложнения

89 (33)

Сердечно-сосудистая смерть

32 (12)

• ИИ

13 (5)

• ВТЭО (ТЭЛА)

13 (5)

• ИМ

2 (0,7)

• Декомпенсация ХСН

2 (0,7)

• Разрыв аневризмы аорты

1 (0,4)

• Внезапная сердечная смерть

1 (0,4)

Фатальное кровотечение

13 (5)

Другие причины (рак второй локализации, причина неизвестна и др.)

47 (17)

 

При медиане периода наблюдения 39 мес [23; 57] у 15% больных впервые развилась ФП. Медиана времени до возникновения первого пароксизма ФП составила 10 [3; 27] мес. Среди 44 пациентов с пароксизмальной ФП до назначения ибрутиниба у 22 (3,5%) пациентов на фоне лечения отмечалось усугубление течения ФП. Среди 25 человек, исходно имевших постоянную форму ФП, у 5 (0,7%) человек на терапии ибрутинибом отсутствовал контроль частоты желудочковых сокращений, потребовавший коррекции медикаментозной терапии. Таким образом, ухудшение течения ФП во время терапии ибрутинибом развилось у 4,2% пациентов в исследовании.

У 18% больных во время лечения ибрутинибом развилась АГ или дестабилизация артериального давления, потребовавшая коррекции медикаментозной терапии.

ГО на терапии ибрутинибом зарегистрированы у 35,5% пациентов. Большинство ГО (18%) являлись малыми, не требовавшими вмешательств (BARC 1). Доля больших и фатальных кровотечений (BARC 3–5) составила 6%, а частота тромботических осложнений, включавших в себя ишемический инсульт, ВТЭО и ИМ, – 12%.

Частота других нарушений ритма оказалась в целом невысока и сопоставима с частотой соответствующих нарушений ритма и проводимости в общей популяции. Частота осложнений на терапии ибрутинибом представлена в табл. 3.

 

Таблица 3. Осложнения, возникшие во время терапии ибрутинибом (n = 641)

Table 3. Complications during ibrutinib therapy (n = 641)

Осложнение, абс. (%)

Частота

Впервые выявленная ФП

94 (14,7)

Ухудшение течения ФП (рецидив пароксизма ФП, установка постоянной формы ФП, тахисистолия)

27 (4,2)

Тромботические осложнения

75 (11,7)

• ИИ

31 (4,8)

• Тромбоэмболические осложнения

31 (4,8)

• ИМ или нестабильная стенокардия

13 (2,1)

ГО

 

• Кровотечения всех типов по BARC

229 (35,7)

• Малые кровотечения (BARC 1)

115 (17,9)

• Большие кровотечения (BARC 3–4)

29 (4,5)

• Фатальные кровотечения (BARC 5)

13 (2,0)

• Клинические значимые и большие кровотечения (BARC 2–5)

114 (17,8)

Декомпенсация ХСН

41 (6,4)

Брадисистолия при ФП, потребовавшая имплантации постоянного ЭКС

4 (0,6)

АВ-блокада высокой степени, потребовавшая имплантации постоянного ЭКС

2 (0,3)

Значимые желудочковые нарушения ритма, в том числе удлинение QT

3 (0,5)

Примечание. ЭКС – электрокардиостимулятор, АВ-блокада – атриовентрикулярная блокада.

 

У 121 пациента ибрутиниб отменен по причине развития НЯ, что составило 19% от всех больных, включенных в исследование. Самыми частыми НЯ, послужившими причиной отмены ибрутиниба, стали возникновение различных инфекционных заболеваний, в том числе коронавирусной инфекции (3%), и сердечно-сосудистых осложнений (3%). Только у 2% пациентов ибрутиниб отменен по причине неконтролируемого течения ФП и развития ее осложнений (декомпенсация ХСН, кардиоэмболический инсульт). Всего у 1% пациентов ибрутиниб отменен из-за кровоточивости.

Характеристика и исходы пациентов с возникшей ФП на терапии ибрутинибом

При медианной продолжительности наблюдения 39 [23; 57] мес у 94 (15%) больных развилась впервые возникшая ФП на терапии ибрутинибом. Пациенты с ФП оказались старше (Ме возраста пациентов с впервые возникшей ФП 70 [63; 77] лет против 64 [58; 73] лет у пациентов без ФП) и характеризовались большей частотой факторов риска ФП: АГ (78% у пациентов с ФП против 55% у пациентов без ФП; р = 0,004), ишемической болезни сердца – ИБС (28% у пациентов с ФП против 13% у пациентов без ФП; р = 0,002), ХСН (11% у пациентов с ФП против 2% у пациентов без ФП; р = 0,001), острого нарушения мозгового кровообращения в анамнезе (6% у пациентов с ФП против 2% у пациентов без ФП; р = 0,048) и сахарного диабета (24,5% у пациентов с ФП против 13% у пациентов без ФП; р = 0,019). Вместе с тем большинство пациентов с ФП до включения в исследование имели хроническую болезнь почек III–V стадий (51% пациентов с ФП против 30% пациентов без ФП; р = 0,042).

Большее количество баллов по шкале коморбидности CIRS у пациентов с ФП подтверждает ассоциацию между коморбидностью и возникновением ФП (Ме баллов по шкале CIRS у больных с ФП 11 [8; 15] против Ме баллов по шкале CIRS у больных без ФП 4 [2; 7]; р < 0,001).

Со стороны характеристики онкогематологических параметров (тяжесть ХЛЛ, наличие мутации ТР53/делеции 17р) пациенты с ФП и без ФП достоверно не различались (р > 0,05). Большинству пациентов в исследовании ибрутиниб назначался по поводу рецидива ХЛЛ или рефрактерности после химиотерапевтического лечения, которое также могло включать кардиотоксические препараты, в частности доксорубицин, ритуксимаб или бендамустин. При сравнении пациентов с ФП и без ФП группы достоверно не различались по частоте применения каждого из препаратов до ибрутиниба (р > 0,05) для нивелирования вклада ХТ в риск возникновения ФП.

Известно, что частота ФП и ее осложнений увеличивается с возрастом [14, 15]. С целью исключения влияния возраста на исходы пациентов проведено сопоставление пациентов по полу и возрасту методом подбора пар: каждому пациенту с впервые возникшей ФП на терапии ибрутинибом (n = 93) подобрано по 2 пациента, получающих ибрутиниб, без ФП соответствующего пола и возраста (n = 181). Последующие представленные результаты исследования проводились в указанных группах.

При сравнении двух групп выявлено, что пациенты с возникшей ФП на терапии ибрутинибом имели выше частоту смерти от всех причин в сравнении с пациентами без ФП (р = 0,021). Данные различия обусловлены увеличением частоты смерти от фатальной ТЭЛА у пациентов с ФП (р = 0,035), поскольку частота смерти от прогрессии ХЛЛ и инфекционных осложнений у пациентов с ФП и без нее достоверно не различалась (р = 1,000 и 0,293 соответственно). Кроме того, возникновение ФП во время терапии ибрутинибом ассоциируется с двукратным увеличением риска фатальных прогноз-определяющих событий (ССС и фатальных кровотечений); ОШ 2,251, ДИ 95% 0,951–5,325 (р = 0,037). Структура смертности больных в обеих группах представлена в табл. 4.

 

Таблица 4. Структура смертности пациентов с ФП и без ФП на терапии ибрутинибом в группах, стандартизованных по полу и возрасту

Table 4. Mortality patterns of patients with and without atrial fibrillation (AF) on ibrutinib therapy in sex- and age-matched groups

Причина смерти, абс. (%)

Пациенты с ФП (n = 93)

Пациенты без ФП (n = 181)

р

Смерть от всех причин

57 (61,3)

82 (45,8)

0,021

Прогноз-определяющие события (ССС + ГО)

12 (12,9)

11 (6,2)

0,037

ССС

9 (9,7)

9 (5,0)

0,197

• ИИ

1 (1,1)

6 (3,4)

0,428

• ИМ

0 (0)

0 (0)

–

• ТЭЛА

7 (7,5)

3 (1,7)

0,035

Фатальные кровотечения

3 (4,3)

2 (1,1)

0,185

Смерть от других причин

45 (48,4)

71 (39,7)

0,343

• Прогрессия ХЛЛ

16 (17,2)

31 (17,3)

1,000

• Инфекции

18 (19,4)

25 (13,0)

0,293

• Другое

10 (10,8)

15 (8,4)

0,515

 

Также сравнивалась частота сердечно-сосудистых событий во время терапии ибрутинибом у пациентов в зависимости от возникновения ФП. Выявлено, что у пациентов с ФП чаще развивалась декомпенсация ХСН (26% у больных с ФП против 2% у пациентов без ФП; р < 0,001) и чаще возникали тромботические осложнения, включающие в себя ИИ, ВТЭО и ИМ (р < 0,001); табл. 5.

 

Таблица 5. Тромботические осложнения у больных с ФП и без ФП на терапии ибрутинибом в группах, стандартизованных по возрасту и полу

Table 5. Thrombotic complications in patients with and without AF during therapy with ibrutinib in groups standardised by age and sex

Тромботическое осложнение, абс. (%)

Пациенты с ФП (n = 93)

Пациенты без ФП (n = 181)

р

Все тромботические осложнения

31 (33)

13 (7)

 < 0,001

• ВТЭО (ТЭЛА/ТГВ)

16 (17)

4 (2)

 < 0,001

• ИИ/системная тромбоэмболия

11 (12)

9 (5)

0,045

• ИМ/нестабильная стенокардия

4 (4)

0

0,011

 

При цензурировании периода наблюдения в 48 мес проводилась оценка частоты развития всех (фатальных и нефатальных) тромботических осложнений: ИИ, ИМ и ВТЭО (ТГВ и ТЭЛА). При построении регрессионной модели Кокса впервые возникшая ФП на терапии ибрутинибом ассоциировалась с четырехкратным повышением риска всех тромботических осложнений (ОР 4,071, 95% ДИ 1,837–9,024; р < 0,001). При построении кривых Каплана–Мейера впервые возникшая ибрутиниб-ассоциированная ФП также достоверно ассоциировалась с ухудшением выживаемости без тромботических осложнений (log rank р < 0,001); рис. 2.

 

Рис. 2. Дожитие пациентов с ФП и без ФП на терапии ибрутинибом без тромботических осложнений в группах, стандартизованных по возрасту и полу.

Примечания. ТО – тромботические осложнения.

Fig. 2. Survival of patients with and without AF treated with ibrutinib without thrombotic complications in age- and sex-matched groups.

 

Обсуждение

И ХЛЛ, и ФП являются возраст-ассоциированными заболеваниями, что подтверждает включение пациентов в основном старше 65 лет в исследование. Вероятно, из-за проведения анализа в пожилой когорте пациентов исходная частота ФП оказалась высокой (11%). Состояние больных усугубляет необходимость назначения иБТК по поводу ХЛЛ, дополнительно повышающих риск ФП [16]. С учетом возникновения специфических сердечно-сосудистых НЯ на терапии ибрутинибом, трудностей соотнесения риска тромбоэмболических и геморрагических осложнений для онкогематологических больных требуется разработка индивидуального подхода к ведению пациентов с ХЛЛ, которым назначаются иБТК в качестве противоопухолевой терапии. Последние рекомендации по кардиоонкологии 2022 г. Европейского общества кардиологов не содержат шкал для стратификации риска сердечно-сосудистых осложнений при назначении иБТК и подробных алгоритмов ведения данных пациентов [17].

В данной статье представлен опыт наблюдения крупной когорты больных ХЛЛ, получающих ибрутиниб и наблюдающихся в рамках специализированного гематологического центра. В исследование вошли в основном пожилые пациенты, медиана возраста которых составила 67 лет, что в целом характеризует когорту больных ХЛЛ [3]. Таким образом, большинство включенных в исследование больных исходно имели высокий риск развития ССЗ и характеризовались наличием выраженной коморбидности – больше 1/2 пациентов до назначения ибрутиниба имели выраженную коморбидную патологию, в том числе 11% больных исходно имели ФП.

В течение периода наблюдения с медианой времени 39 мес частота впервые возникшей ФП на терапии ибрутинибом составила 15%, среди которых у большинства пароксизм ФП возник в первый год терапии ибрутинибом, медиана времени до первого пароксизма ФП составила 10 мес. Среди пациентов, имевших ФП до назначения ибрутиниба, 1/2 имели ухудшение течения ФП во время лечения. В РКИ III фазы RESONATE, RESONATE-2 и RESONATE-17, сравнивающих ибрутиниб со стандартными режимами ХТ, получена меньшая частота впервые возникшей ФП на терапии ибрутинибом – 5–6%, что существенно превышало частоту ФП на ХТ, однако необходимо отметить меньший период наблюдения и тщательный отбор больных для включения в данных исследованиях [4, 5, 18]. В исследованиях реальной клинической практики частота впервые зарегистрированной ФП на терапии ибрутинибом широко варьирует в диапазоне от 5 до 25%, что связано с особенностями включения пациентов, верификации диагноза ФП и длительности наблюдения за пациентами, в связи с чем проведение исследования на крупной российской популяции с длительным периодом с целью оценки частоты сердечно-сосудистых НЯ крайне актуально [19–21].

Отдельно необходимо отметить, что большинству больных в исследовании ибрутиниб назначался по поводу рецидива/рефрактерности ХЛЛ, 1/3 пациентов имели мутации неблагоприятного прогноза, что определяло исходную тяжесть ХЛЛ, с учетом чего у большинства пациентов основной причиной смерти являлась прогрессия ХЛЛ. Наряду с прогрессией 1/3 пациентов погибли от инфекционных осложнений, высокую частоту которых можно объяснить тем, что исследование проводилось в основном в период пандемии коронавирусной инфекции. Если указанные причины смерти распространены среди пациентов с ХЛЛ, то третье место в структуре смертности занимала смерть от ССЗ – 12%, самыми частыми из которых стали тромботические осложнения – ИИ и ТЭЛА. Вместе с тем частота фатальных кровотечений оказалась также высока и составила 5%. Если рассматривать структуру фатальных кровотечений, то подавляющее большинство этих больных погибли от геморрагического инсульта. Однако стоит отметить, что среди пациентов с фатальными кровотечениями 3 человека имели тяжелую тромбоцитопению (количество тромбоцитов < 20 тыс./мкл на фоне прогрессии ХЛЛ), а среди оставшихся больных только 1/2 получали антикоагулянты.

Пациенты с возникшей ФП являлись старше пациентов без ФП и характеризовались наличием стандартных ФП – АГ, ИБС, ХСН и других, что подтверждает результаты ранее проведенных исследований [20–22]. При этом важно отметить, что достоверных различий в характеристике гематологических параметров, в том числе проводимой химиотерапии до ибрутиниба, среди пациентов с ФП и без ФП не выявлено. Большинство исследований, изучающих ХЛЛ, для оценки коморбидности используют шкалу коморбидности CIRS как наиболее полную для оценки сопутствующей патологии всех органов и систем [6, 23]. Большее количество баллов по шкале коморбидности CIRS у больных с ФП указывает на весомый вклад коморбидности в возникновение аритмии, что требует оценки прогностической значимости шкалы коморбидности CIRS в предсказательной способности ФП при назначении ибрутиниба.

Как известно, с увеличением возраста частота ФП и смертность от осложнений значительно возрастают, в связи с чем с целью устранения влияния данного фактора проведено сопоставление больных по полу и возрасту с ФП и без ФП методом подбора пар. Ценностью нашего исследования является рассмотрение структуры смертности больных на терапии ибрутинибом с оценкой влияния развития сердечно-сосудистых НЯ как на общую выживаемость, так и на смерть от сердечно-сосудистых причин. Важно отметить, что частота смерти от прогрессии ХЛЛ и инфекционных осложнений у пациентов с ФП и без ФП не различались, что устраняло их влияние при оценке выживаемости. Анализ показал, что возникновение ФП на терапии ибрутинибом ассоциировалось с двукратным увеличением риска фатальных прогноз-определяющих событий, включающих в себя смерть от тромботических и ГО (ОШ 2,251, ДИ 95% 0,951–5,325; р = 0,037). Выявленные различия определялись увеличением частоты смерти от ТЭЛА у пациентов с ФП. Большинство исследований и метаанализов, изучающих НЯ во время терапии иБТК, не оценивают влияние возникновения сердечно-сосудистых НЯ на выживаемость больных ввиду ограниченного периода наблюдения и значимой смертности от онкогематологической патологии [22, 24]. В ряде исследований проводится оценка выживаемости пациентов в зависимости от наличия сердечно-сосудистых осложнений при приеме ибрутиниба, однако отдельный анализ для оценки связи ФП или АГ на терапии ибрутинибом и смертности от сердечно-сосудистых событий не проводится. Так, в исследовании A. Ojo и соавт. (2023 г.), показано, что развитие ФП при назначении ибрутиниба ассоциировалось с увеличением смертности, однако структура смертности исследователями не рассмотрена [21]. В исследовании J. Gambril и соавт. (2024 г.), выявлено, что у больных с высоким бременем ФП на терапии ибрутинибом увеличивается частота других сердечно-сосудистых осложнений (госпитализаций по поводу ФП, ХСН, инсульт), однако небольшой период наблюдения и малое число больных ограничивают достоверность результатов [25].

Анализ всех исходов в нашем исследовании показал, что возникновение ФП у пациентов с ХЛЛ, получающих ибрутиниб, ассоциировалось с четырехкратным увеличением риска развития всех тромботических осложнений, включавших ИИ, ИМ и ВТЭО (ОР 4,071, 95% ДИ 1,837–9,024; р < 0,001). Если повышение риска ИИ характерно для пациентов с ФП, то высокая частота ВТЭО для пациентов с ФП в общей популяции не свойственна. Для определения причин высокой смертности от ТЭЛА пациентов с ФП оценены факторы риска ВТЭО и терапия. Выявлено, что пациенты с ФП, умершие от ТЭЛА, не получали адекватную антикоагулянтную терапию по поводу ФП, и вместе с тем 1/2 из них имели рак другой локализации. Известно, что наличие онкологического заболевания является основным фактором риска ВТЭО, особенно в период противоопухолевой терапии [26], что может объяснять полученную высокую частоту ВТЭО у пациентов в нашей когорте. Одновременно с высокой частотой тромботических осложнений самым частым НЯ во время приема ибрутиниба стали геморрагические осложнения, однако большинство пациентов имели малые кровотечения, не требующие вмешательства (кровотечения типа BARC 1), что может говорить об относительной безопасности антикоагулянтной терапии у пациентов с ФП и ХЛЛ, получающих ибрутиниб.

Для определения тактики наблюдения пациентов во время противоопухолевого лечения необходима их исходная стратификация по риску возникновения ФП, которая в настоящее время отсутствует в рекомендательных документах, посвященных кардиоонкологии. Для данных целей необходим дальнейший поиск новых факторов риска ФП, возникающей на терапии иБТК. В дополнение к стандартным факторам риска в качестве предикторов ФП на терапии ибрутинибом перспективными представляются инструментальные параметры – как эхокардиографические, оценивающие дилатацию и ремоделирование левого предсердия, в чем помогает оценка деформации миокарда левого предсердия (стрейн левого предсердия), так и электрокардиографические – параметры, оценивающие предсердную активность, в том числе эктопическую, атриовентрикулярную проводимость [27]. Перспективными также представляются молекулярные биомаркеры, такие как GDF-15 и матриксные металлопротеиназы, повышение концентраций которых ассоциируется с фиброзом миокарда левого предсердия при ФП [28, 29]. В настоящей работе оценка лабораторных и инструментальных предикторов ФП на терапии ибрутинибом не проводилась ввиду ретроспективного дизайна исследования, однако данные параметры представляют крайне важный интерес для анализа в будущих исследованиях.

Доказанное повышение частоты ФП, АГ, кровотечений у пациентов с ХЛЛ, получающих ибрутиниб, и влияние ФП на исходы и частоту тромботических осложнений диктуют необходимость мультидисциплинарного подхода в ведении данных больных, основную роль в котором играет контакт гематолога и кардиолога.

Заключение

Результаты нашей работы подтверждают высокую частоту сердечно-сосудистых НЯ, в частности ФП и АГ, на терапии иБТК I поколения ибрутинибом. Настоящее исследование демонстрирует подверженность повышенному риску возникновения ФП во время терапии ибрутинибом пациентов старшей возрастной категории исходно с наличием сопутствующей патологии, в том числе сердечно-сосудистой, в связи с чем крайне актуальным является скрининг ССЗ и коррекция факторов риска до начала терапии ибрутинибом. Наиболее уязвимым в плане развития ФП является первый год после назначения ибрутиниба, что определяет сроки внедрения скрининга нарушений ритма, в том числе бессимптомных форм. Ассоциация возникновения ФП на терапии ибрутинибом и повышения риска как тромботических, так и ГО обусловливает необходимость постоянной систематической оценки и тщательного мониторинга кардиологами больных во время терапии ибрутинибом. В дальнейшем представляется крайне актуальным проведение проспективных многоцентровых исследований с обеспечением хорошего дизайна с тщательным наблюдением пациентов кардиологами во время противоопухолевого лечения для изучения всех возможных потенциальных факторов риска сердечно-сосудистых событий на терапии иБТК и оценки прогностической значимости биомаркеров и визуализации в отношении предикторов ФП, возникающей на терапии иБТК.

Ограничения исследования: ретроспективный дизайн и отсутствие данных полноценного инструментального обследования у части больных, которые не позволили оценить биомаркеры и специфические электрокардиографические и эхокардиографические показатели у больных на терапии ибрутинибом в динамике. Кроме того, большинству пациентов не проводился скрининг на предмет бессимптомной ФП, в связи с чем частота ФП на терапии ибрутинибом, полученная в нашем исследовании, может быть ниже истинной частоты ФП. Ввиду отсутствия структурированной единой кардиоонкологической службы пациенты наблюдались в различных кардиологических центрах, в связи с чем степень коррекции исходных факторов риска и тактика ведения развившихся сердечно-сосудистых осложнений на терапии ибрутинибом не являлась единой.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

×

About the authors

Umida P. Ergasheva

Chazov National Medical Research Center of Cardiology

Author for correspondence.
Email: Ergasheva1998@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0001-8941-7870

аспирант отд. клинических проблем атеротромбоза

Russian Federation, Moscow

Elizaveta P. Panchenko

Chazov National Medical Research Center of Cardiology

Email: Ergasheva1998@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-1174-2574

д-р мед. наук, проф., рук. отд. клинических проблем атеротромбоза

Russian Federation, Moscow

Catherine G. Chernyshenko

Lomonosov Moscow State University; National Research Center for Therapy and Preventive Medicine

Email: Ergasheva1998@inbox.ru
ORCID iD: 0009-0008-6183-2528

студентка; лаборант-исследователь лаб. биостатистики отд. эпидемиологии хронических неинфекционных заболеваний

Russian Federation, Moscow; Moscow

Elena A. Dmitrieva

Botkin Moscow Multidisciplinary Scientific and Clinical Center; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: Ergasheva1998@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-3866-4510

врач-гематолог дневного стационара гематологии, онкологии и химиотерапии Московского городского гематологического центра; ассистент каф. гематологии и трансфузиологии им. акад. И.А. Кассирского и А.И. Воробьева

Russian Federation, Moscow; Moscow

Maria I. Kislova

Botkin Moscow Multidisciplinary Scientific and Clinical Center

Email: Ergasheva1998@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-8794-0120

врач-гематолог дневного стационара гематологии, онкологии и химиотерапии Московского городского гематологического центра

Russian Federation, Moscow

Yulia A. Fedotkina

Chazov National Medical Research Center of Cardiology

Email: Ergasheva1998@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-4562-1471

канд. мед. наук, науч. сотр. отд. клинических проблем атеротромбоза

Russian Federation, Moscow

Elena B. Yarovaya

Lomonosov Moscow State University; National Research Center for Therapy and Preventive Medicine

Email: Ergasheva1998@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-6615-4315

д-р физ.-мат. наук, проф. каф. теории вероятностей отд-ния математики механико-математического фак-та; лаб. биостатистики отд. эпидемиологии хронических неинфекционных заболеваний

Russian Federation, Moscow; Moscow

Elena V. Rimashevskaya

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: Ergasheva1998@inbox.ru
ORCID iD: 0009-0009-8766-7863

канд. мед. наук, доц. каф. гематологии и трансфузиологии им. акад. И.А. Кассирского и А.И. Воробьева

Russian Federation, Moscow

Vadim V. Ptushkin

Botkin Moscow Multidisciplinary Scientific and Clinical Center

Email: Ergasheva1998@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-9368-6050

д-р мед. наук, проф., зам. глав. врача по гематологии; гл. внештатный специалист гематолог-трансфузиолог Департамента здравоохранения г. Москвы

Russian Federation, Moscow

Eugene A. Nikitin

Botkin Moscow Multidisciplinary Scientific and Clinical Center; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: Ergasheva1998@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-2490-1263

д-р мед. наук, проф., зав. дневным стационаром гематологии, онкологии и химиотерапии Московского городского гематологического центра; зав. каф. гематологии и трансфузиологии им. акад. И.А. Кассирского и А.И. Воробьева

Russian Federation, Moscow; Moscow

References

  1. Stauder R, Eichhorst B, Hamaker ME, et al. Management of chronic lymphocytic leukemia (CLL) in the elderly: a position paper from an international Society of Geriatric Oncology (SIOG) Task Force. Ann Oncol. 2017;28:218-27. doi: 10.1093/annonc/mdw547
  2. Хронический лимфолейкоз. Современная диагностика и лечение. Под ред. Е.А. Никитина, В.В. Птушкина. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2023 [Khronicheskii limfoleikoz. Sovremennaia diagnostika i lechenie. Pod red. EA Nikitina, VV Ptushkina. 2-e izd., pererab. i dop. Moscow: GEOTAR-Media, 2023 (in Russian)]. doi: 10.33029/9704-7597-3-SDL-2023-1-480
  3. Никитин Е.А., Пантелеев М.А., Емелина Е.И., и др. Ибрутиниб в лечении рефрактерного хронического лимфолейкоза. Клиническая онкогематология. 2017;10(3):271-81 [Nikitin EA, Panteleev MA, Emelina EI, et al. Ibrutinib in the Treatment of Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. Clinical Oncohematology. 2017;10(3):271-81 (in Russian)]. doi: 10.21320/2500-2139-2017-10-3-271-281
  4. Byrd JC, Brown JR, O'Brien S, et al. Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2014;371(3):213-23. doi: 10.1056/NEJMoa1400376
  5. Burger JA, Tedeschi A, Barr PM, et al. Ibrutinib as Initial Therapy for Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2015;373(25):2425-37. doi: 10.1056/NEJMoa1509388
  6. Moreno C, Greil R, Demirkan F, et al. Ibrutinib plus obinutuzumab versus chlorambucil plus obinutuzumab in first-line treatment of chronic lymphocytic leukaemia (iLLUMINATE): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(1):43-56. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30788-5
  7. Caldeira D, Alves D, Costa J, et al. Ibrutinib increases the risk of hypertension and atrial fibrillation: Systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2019;14(2):e0211228. doi: 10.1371/journal.pone.0211228
  8. Córdoba R, Bayés-Genís A, Muntañola A, et al. In silico analysis of atrial fibrillation and hypertension mechanism of action secondary to ibrutinib/acalabrutinib in chronic lymphocytic leukemia. Sci Rep. 2025;15(1):28040. doi: 10.1038/s41598-025-07756-2
  9. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood. 2018;131(25):2745-60. doi: 10.1182/blood-2017-09-806398
  10. Binet JL, Auquier A, Dighiero G, et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer. 1981;48(1):198-206. doi: 10.1002/1097-0142(19810701)48:1 < 198::aid-cncr2820480131 > 3.0.co;2-v
  11. Van Gelder IC, Rienstra M, Bunting KV, et al. 2024 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2024;45(36):3314-414. doi: 10.1093/eurheartj/ehae176
  12. Miller MD, Paradis CF, Houck PR, et al. Rating chronic medical illness burden in geropsychiatric practice and research: application of the Cumulative Illness Rating Scale. Psychiatry Res. 1992;41(3):237-48. doi: 10.1016/0165-1781(92)90005-n
  13. Mehran R, Rao SV, Bhatt DL, et al. Standardized bleeding definitions for cardiovascular clinical trials: a consensus report from the Bleeding Academic Research Consortium. Circulation. 2011;123(23):2736-47. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.009449
  14. Go AS, Hylek EM, Phillips KA, et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA. 20019;285(18):2370-5. doi: 10.1001/jama.285.18.2370
  15. Hobbs FD, Fitzmaurice DA, Mant J, et al. A randomised controlled trial and cost-effectiveness study of systematic screening (targeted and total population screening) versus routine practice for the detection of atrial fibrillation in people aged 65 and over. The SAFE study. Health Technol Assess. 2005;9(40):iii-iv, ix-x, 1-74. doi: 10.3310/hta9400
  16. Ganatra S, Sharma A, Shah S, et al. Ibrutinib-Associated Atrial Fibrillation. JACC Clin Electrophysiol. 2018;4(12):1491-500. doi: 10.1016/j.jacep.2018.06.004
  17. Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS, et al. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur Heart J. 2022;43(41):4229-361. doi: 10.1093/eurheartj/ehac244
  18. Stilgenbauer S, Jones JA, Coutre SE, et al. Results from the phase 2 RESONATE™-17 trial: efficacy and safety of Ibrutinib in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma with Del17p. Oncol Res Treat. 2015;38(Suppl. 5):92. abstract V291.
  19. UK CLL Forum. Ibrutinib for relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia: a UK and Ireland analysis of outcomes in 315 patients. Haematologica. 2016;101(12):1563-72. doi: 10.3324/haematol.2016.147900
  20. Wiczer TE, Levine LB, Brumbaugh J, et al. Cumulative incidence, risk factors, and management of atrial fibrillation in patients receiving ibrutinib. Blood Adv. 2017;1(20):1739-48. doi: 10.1182/bloodadvances.2017009720
  21. Ojo A, Goldenberg I, McNitt S, et al. Risk of New-Onset Atrial Fibrillation Associated With Targeted Treatment of Lymphoma. JACC Adv. 2023;2(8):100602. doi: 10.1016/j.jacadv.2023.100602
  22. Onitilo AA, Piwuna TO, Islam N, et al. Determinants of Atrial Fibrillation Development among Patients undergoing Ibrutinib Therapy. Clin Med Res. 2022;20(1):16-22. doi: 10.3121/cmr.2021.1693
  23. Eichhorst B, Hallek M, Goede V. Management of unfit elderly patients with chronic lymphocytic leukemia. Eur J Intern Med. 2018;58:7-13. doi: 10.1016/j.ejim.2018.02.001
  24. Rasmussen KM, Patil V, Burningham Z, et al. Atrial Fibrillation and Bleeding in Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia Treated with Ibrutinib in the Veterans Health Administration. Fed Pract. 2020;37(Suppl. 2):S44-9.
  25. Gambril JA, Ghazi SM, Sansoterra S, et al. Atrial fibrillation burden and clinical outcomes following BTK inhibitor initiation. Leukemia. 2024;38(10):2141-9. doi: 10.1038/s41375-024-02334-3
  26. Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN, et al. Risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based case-control study. Arch Intern Med. 2000;160(6):809-15. doi: 10.1001/archinte.160.6.809
  27. Avalon JC, Fuqua J, Miller T, et al. Pre-existing cardiovascular disease increases risk of atrial arrhythmia and mortality in cancer patients treated with Ibrutinib. Cardiooncology. 2021;7(1):38. doi: 10.1186/s40959-021-00125-8
  28. Кривошеева Е.Н., Кропачева Е.С., Добровольский А.Б., и др. Ростовой фактор дифференцировки-15 и риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий после планового чрескожного коронарного вмешательства. Российский кардиологический журнал. 2021;26(7):4457 [Krivosheeva EN, Kropacheva ES, Dobrovolskii AB, et al. Growth differentiation factor 15 and the risk of cardiovascular events in patients with atrial fibrillation after elective percutaneous coronary intervention. Russian Journal of Cardiology.2021;26(7):4457 (in Russian)]. doi: 10.15829/1560-4071-2021-4457
  29. Подзолков В.И., Тарзиманова А.И., Брагина А.Е., и др. Значение матриксных металлопротеиназ в развитии фибрилляции предсердий при ожирении. Терапевтический архив. 2021;93(12):1451-6 [Podzolkov VI, Tarzimanova AI, Bragina AE, et al. The importance of matrix metalloproteinases in the development of atrial fibrillation in obesity. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2021;93(12):1451-6 (in Russian)]. doi: 10.26442/00403660.2021.12.201178

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. Design of the study.

Download (201KB)
Indexing metadata
3. Fig. 2. Survival of patients with and without AF treated with ibrutinib without thrombotic complications in age- and sex-matched groups.

Download (79KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2026 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 

Address of the Editorial Office:

  • Alabyan Street, 13/1, Moscow, 127055, Russian Federation

Correspondence address:

  • Alabyan Street, 13/1, Moscow, 127055, Russian Federation

Managing Editor:

  • Tel.: +7 (926) 905-41-26
  • E-mail: e.gorbacheva@ter-arkhiv.ru

 

 © 2018-2021 "Consilium Medicum" Publishing house