History of the development of insulin pump therapy technology

Full Text

Список сокращений

НПВИ – непрерывное подкожное введение инсулина

СД – сахарный диабет

Введение

Открытие инсулина в 1922 г. – одно из важнейших медицинских открытий в XX в., которое оказало сильное влияние на эндокринологию и стало прорывом в лечении сахарного диабета (СД). Уже через несколько лет после открытия Ф. Бантинга началось активное производство инсулина животного происхождения [1].

Первоначально для введения инсулина использовали большие и тяжелые многоразовые шприцы с длинными иглами большого диаметра. Первый специализированный шприц для инъекций инсулина появился в 1924 г. Инсулин вводили много раз в сутки из-за короткой продолжительности его действия. В связи с тем, что шприцы были многоразовыми, возникала проблема инфекций, ассоциированных с введением инсулина. В 1946 г. Гансом Христианом Хагеротом создан первый препарат инсулина продленного действия (инсулин-НПХ), инъекции которого следовало производить 2 раза в сутки, что существенно снизило количество инъекций в сутки. В 1955 г. выпущен первый одноразовый полностью пластиковый шприц. Со временем уменьшился объем шприца для инсулина (до 1 мл), а также длина и диаметр игл. Это позволило уменьшить боль после инъекций и частоту инфекционных осложнений. Тем не менее это не решило проблему того, что большинство пациентов испытывали трудности с введением инсулина несколько раз в день.

Следующей важной вехой истории введения инсулина стала разработка инсулиновых шприц-ручек в 1985 г., позволившая повысить точность дозирования инсулина и приверженность пациентов лечению [2]. Однако сам по себе режим многократных инъекций и его ограничения, необходимость соблюдения определенной техники подкожного введения инсулина наряду с недостаточным развитием технологии контроля уровня глюкозы отрицательно сказывались на качестве жизни пациентов и диктовали необходимость создания более физиологичного и удобного метода введения инсулина. Именно так зародилась идея об искусственном аналоге поджелудочной железы – инсулиновой помпе.

Инсулиновая помпа, или носимый дозатор инсулина, – это электронно-механическое устройство для круглосуточного подкожного введения инсулина малыми дозами в соответствии с введенными в него инструкциями (программой) [3]. Основным достоинством этой технологии является возможность адаптации режима инсулинотерапии к индивидуальным физиологическим потребностям организма, и именно поэтому такая альтернатива режиму многократных инъекций инсулина (с использованием шприц-ручек) считается наиболее физиологичной. Этот способ введения инсулина продемонстрировал в исследованиях преимущества в сравнении с применением шприц-ручек и в настоящее время рассматривается как перспективное направление терапии СД.

Материалы и методы

Поиск информации об истории развития помповой инсулинотерапии осуществлялся в научных электронных библиотеках PubMed, The Cochrane Library, eLibrary, КиберЛенинка, в качестве формулировки поискового запроса использовали следующие термины: «помповая инсулинотерапия», «"инсулиновая помпа" история», «история инсулинотерапии». Учитывали все публикации с 1964 по 2025 г. После просмотра наименований работ и оценки резюме исключали исследования, не соответствующие тематике работы.

Началом современной помповой инсулинотерапии можно считать необычайный 30-летний период инноваций: с начала 1960-х годов, когда стали появляться первые громоздкие малофункциональные инсулиновые помпы, и до создания в конце 1980-х годов практичных удобных портативных устройств для наиболее успешного контроля гликемии, которые постепенно вошли в клиническую практику (рис. 1).

 

Рис. 1. Хронологический список основных инсулиновых помп, повлиявших на развитие технологии.

Fig. 1. A chronological list of the major types of insulin pumps that have influenced the development of the technology.

 

В 1963 г. Арнольд Кадеш представил первый прототип прибора. Он представлял собой достаточно крупное устройство весом примерно 8 кг, закреплявшееся как рюкзак на спине и предполагавшее внутривенное введение инсулина и глюкагона. Важной особенностью этого прибора было то, что он содержал в себе адаптированный лабораторный автоанализатор для непрерывного измерения уровня глюкозы крови [4–6]. Этот прототип оказал большое влияние на развитие технологии помповой инсулинотерапии, но из-за сложности его использования и непрактичности для повседневной жизни его внедрение не получило дальнейшего развития (рис. 2).

 

Рис. 2. Первый прототип инсулиновой помпы Арнольда Кадеша (1963 г.) [7].

Fig. 2. The first prototype of the insulin pump made by Arnold Kadesh (1963) [7].

 

В 1974 г. в Париже Жерар Слама и соавт. провели исследование эффективности контроля СД с помощью инсулиновой помпы с открытым контуром (рис. 3) в сравнении с традиционным 2–3-кратным введением инсулина с помощью шприцов. В используемой в исследовании помпе скорость внутривенного введения инсулина не регулировалась автоматически в зависимости от уровня глюкозы в крови (отсутствовала обратная связь). Помпу использовали в течение 1–5 дней у 7 пациентов с СД 1-го типа. Устройство помещалось в наплечной сумке и внутривенно доставляло инсулин с базальной скоростью (60% суточной дозы инсулина) и с 15-кратно большей скоростью – во время приемов пищи (40% суточной дозы инсулина, разделенной на 3 приема пищи). Продемонстрировано достижение хорошего гликемического контроля [8]. Однако, несмотря на обнадеживающие результаты исследования, в дальнейшем использование внутривенной инфузионной системы без обеспечения обратной связи с уровнем глюкозы крови (открытый контур) было ограничено из-за рисков тромбоза, флебита и инфекций, связанных с внутривенной инфузией [7].

 

Рис. 3. Помпа, разработанная Жераром Сламой и его коллегами (1974 г.) [8].

Fig. 3. Pump developed by Gerard Slama and his colleagues (1974) [8].

 

В 1974 г. также была представлена первая управляемая компьютером инсулиновая помпа с замкнутым контуром, разработанная группой Эрнста Ф. Пфайффера и получившая название Biostator (рис. 4).

 

Рис. 4. Первая управляемая компьютером помпа с замкнутым контуром Biostator, разработанная группой Эрнста Ф. Пфайффера (1974 г.) [9, 10].

Fig. 4. The first computer-controlled closed-loop pump Biostator, developed by the group of Ernst F. Pfeiffer (1974) [9, 10].

 

Устройство разработано для имитации функции здоровых β-клеток поджелудочной железы. Оно состояло из насоса, обеспечивающего непрерывный забор и перемешивание крови, анализатора глюкозы, который непрерывно оценивал концентрацию глюкозы в крови, компьютера и управляемой компьютером инсулиновой помпы с внутривенным непрерывным введением раствора инсулина или декстрозы. Компьютерный блок имел запрограммированный набор алгоритмов для расчета дозы инсулина или необходимого количества декстрозы, которые необходимо ввести пациенту на основе измеренного уровня глюкозы в крови. Разработанное устройство также имело печатный блок (принтер/плоттер) для поминутной записи определения уровня глюкозы в крови и производимых действий [11].

Несмотря на то что большой размер устройства и сложность его работы стали ограничениями для амбулаторного использования, устройство доказало осуществимость замкнутого контура контроля глюкозы без участия пациента в ее работе, возможность достижения хорошего контроля диабета за счет технологии обратной связи. Данное устройство применялось в краткосрочных исследованиях (в том числе для оценки фармакологических характеристик при исследовании новых препаратов инсулина) и способствовало дальнейшему развитию технологии [12].

Интересно, что переход к технологии непрерывного подкожного введения инсулина (НПВИ) стал возможен в результате разработки исследовательской процедуры для оценки влияния строго гликемического контроля на развитие диабетических микрососудистых осложнений, и только позже эту технологию стали рассматривать как терапевтический вариант для людей с СД 1.

Дело в том, что в 1970-х годах все еще обсуждался вопрос о том, чем вызвана диабетическая микроангиопатия. С одной стороны, выделялась связь с самим диабетическим процессом (т.е. долгосрочными последствиями гипергликемии), и, таким образом, его можно предотвратить или обратить вспять путем достижения хорошего гликемического контроля. С другой стороны, осложнения развивались параллельно с диабетом, что делало строгий режим жесткого гликемического контроля бесполезным наряду с дополнительным увеличением частоты гипогликемий, а также возникновением социальных и эмоциональных осложнений. Однако достижение близкого к нормогликемии контроля диабета в течение достаточно долгого времени (для демонстрации влияния на осложнения) было невозможно при существовавших на тот момент схемах введения инсулина, и поэтому проверить связь между гликемическим контролем и осложнениями было очень сложно [13].

Наблюдения профессора Гарри Кина в Guy’s Hospital (Лондон) свидетельствовали о том, что лучший контроль диабета достигается у людей с СД 1, которые используют многократные инъекции инсулина короткого действия. На основе исследования Ж. Слама к 1976 г. Г. Кин пришел к выводу о том, что длительная подкожная инфузия инсулина короткого действия с переменной скоростью, по всей вероятности, сможет обеспечить строгий контроль, но позволит избежать рисков тромбозов и септицемии, связанных с внутривенным введением инсулина, а возникновение инфекции в подкожной жировой клетчатке не будет опасно для жизни [8, 14].

В 1977–78 гг. Гарри Кин и Джон Пикап провели успешную серию клинических испытаний/тестирований разработанной ими портативной инсулиновой помпы для НПВИ у пациентов с СД 1 (рис. 5). Их первая инсулиновая помпа была модификацией миниатюрного односкоростного инфузора, который в то же время использовал доктор Джон Парсонс в Национальном институте медицинских исследований в Милл-Хилле (Лондон) для введения паратгормона мелким лабораторным животным, сводя к минимуму пиковую концентрацию лекарственного вещества за счет возможности ограничения скорости его поступления в кровоток. Это преимущество предопределило дальнейшее внедрение данной технологии в медицинскую практику [15]. Адаптированная под человека с СД 1 помпа вводила инсулин с 2 скоростями: медленной базальной скоростью (40–50 мкл/ч) и превышающей ее в 8 раз скоростью для введения на приемы пищи. Подача инсулина на еду включалась нажатием кнопки сбоку помпы и автоматически возвращалась к базальной скорости через 17 мин. Этот прототип современной инсулиновой помпы Mill Hill Infuser, созданный в 1978 г., имел размер 14,5 × 2,2 × 4,2 см и весил всего 159 г (близко к характеристикам современных инсулиновых помп) [14, 16, 17].

 

Рис. 5. Портативная инсулиновая помпа Mill Hill Infuser, разработанная Гарри Кином и Джоном Пикапом (1977–78 гг.) [18].

Fig. 5. The portable insulin pump Mill Hill Infuser developed by Harry Keene and John Pickup (1977–78) [18].

 

Клинические испытания нескольких исследовательских групп продемонстрировали не только возможность НПВИ, но и улучшение показателей глюкозы по сравнению с традиционной инсулинотерапией в режиме множественных инъекций [16, 19, 20]. Далее в целом ряде исследований изучены эффективность длительного использования НПВИ в амбулаторных условиях и безопасность данного метода [21, 22].

В 1976 г. Дин Кеймен также приступил к разработке портативной инсулиновой помпы, что привело к выпуску в 1978–79 гг. первой коммерческой портативной инсулиновой помпы AutoSyringe, модель AS2C («автошприц»), из-за размеров (18,3 × 7,3 × 6,4 см) и веса (408 г.) известной как «большой синий кирпич» (рис. 6, 7) [7, 23]. Помпа работала на батарейках и была оснащена одноразовым пластиковым шприцем объемом 3 мл. Устройство программировалось вручную для дозирования в диапазоне от 0,005 до 0,495 мл с шагом 0,005 мл (шкала выбора дозировки). Выбранная доза подавалась в виде импульса, который мог длиться в зависимости от объема от 1 до 60 с. Пауза между импульсами вне приемов пищи и ночью устанавливалась равной 4, 8, 16 или 32 мин (обычно 8 или 16 мин), чтобы имитировать базальный непрерывный режим инфузии. Повышенные дозы инсулина вводились за 15–30 мин до еды в виде болюса в течение 1 мин. Это достигалось путем ручной регулировки ручки выбора дозы инсулина и нажатия маленькой кнопки (кнопка «мгновенная доза») на помпе. После введения желаемой дозы перед приемом пищи регулятор выбора дозы вручную переключался на базовую скорость введения. Концентрация инсулина в шприце помпы варьировала от 10 до 65 Ед/мл таким образом, чтобы в шприце был запас инсулина по меньшей мере на 25 ч. Пластиковая канюля (наружный диаметр 2 мм) присоединялась к шприцу, установленному в помпе, а ее другой конец соединялся с иглой 27G, которая вводилась в подкожную жировую клетчатку брюшной стенки (такой выбор места введения был сделан для снижения риска гипогликемии, вызванной физическими нагрузками) и закреплялась пластырем. Аппарат крепили к пациенту с помощью ремня. Места введения инсулина менялись каждые 24–96 ч для профилактики боли, местного покраснения или отека [23].

 

Рис. 6. Первая коммерческая портативная инсулиновая помпа AutoSyringe модель AS2C, разработанная Дином Кейменом (1978–79 гг.) [24, 25].

Fig. 6. The first commercial portable insulin pump AutoSyringe model AS2C, developed by Dean Kamen (1978–79) [24, 25].

 

Рис. 7. Фредди Фредриксон, медсестра, обучавшая пациентов в школе диабета, в 1980 г. стала одной из первых пользователей инсулиновой помпы (сначала в рамках клинического исследования по изучению влияния технологии на долгосрочные осложнения диабета) и продолжала использовать различные модели инсулиновых помп в течение 42 лет (из 61 года продолжительности своего заболевания) [26].

Fig. 7. Freddi Fredrickson, a nurse educator at a diabetes school, became an early adopter of an insulin pump in 1980 (first as part of a clinical trial to study the technology's effect on long-term complications of diabetes) and continued to use various models of insulin pumps for 42 years (of her 61 years with diabetes) [26].

 

Ранние модели инсулиновых помп взяли в качестве концептуальной модели и отправной точки применение и конструкцию шприца, представляя инсулиновую помпу как автоматический шприц для подачи инсулина. Фактически используемый в устройстве шприц не был как-либо существенно скрыт дизайном и был легко узнаваем как медицинское устройство. В дальнейшем в 1980-е годы произошел прорыв в развитии технологии инсулиновых помп. По мере совершенствования технических характеристик дизайн инсулиновых помп многократно менялся так, чтобы визуально скрыть функцию автоматической подачи инсулина, устраняя почти все легко узнаваемые элементы дизайна шприца [24].

Производителями представлено много новых моделей помп, которые предлагали те или иные усовершенствования ранее созданных моделей.

В 1981 г. появилась первая имплантируемая (вживляемая под кожу) помпа Promedos компании Siemens (Германия) [27]. Всего было разработано 3 модели (1981, 1985 и 1992 гг.), они использовались вместе с программирующими устройствами. Технология не получила дальнейшего развития в 1990-х годах в связи с возникавшими проблемами с непрерывностью питания устройства, закупоркой кончика иглы отложениями лейкоцитов и высокой стоимостью устройства (рис. 8–10).

 

Рис. 8. Первая имплантируемая (вживляемая под кожу) помпа Promedos (1981 г.) [25].

Fig. 8. The first implantable (implanted under the skin) pump Promedos (1981) [25].

 

Рис. 9. Имплантируемая (вживляемая под кожу) помпа Promedos, усовершенствованная версия (1985 г.) [25].

Fig. 9. Implantable (implanted under the skin) pump Promedos, improved version (1985) [25].

 

Рис. 10. Имплантируемая (вживляемая под кожу) помпа Promedos, усовершенствованная версия (1992 г.) [25].

Fig. 10. Implantable (implanted under the skin) pump Promedos, improved version (1992) [25].

 

В начале 1983 г. одобрена для коммерческого использования первая изготовленная на заказ инсулиновая помпа с микропроцессорным управлением “Nordisk Infuser”, разработанная командой Mill Hill и Guy's Hospital [28]. Скорость введения инсулина в базальном режиме была постоянной в течение суток (рис. 11).

 

Рис. 11. Инсулиновая помпа с микропроцессорным управлением Nordisk Infuser (1983 г.) [25].

Fig. 11. Microprocessor-controlled insulin pump Nordisk Infuser (1983) [25].

 

В 1984 г. компанией Eli Lilly (США) представлена одна из первых помп с индивидуально программируемым базальным профилем CPI/Eli Lilly 9100 (рис. 12). Размер прибора составлял 15 × 8 × 4 см, вес – 400 г. Однако каждый день необходимо было программировать заново базальный профиль из-за отсутствия памяти в устройстве [29].

 

Рис. 12. Одна из первых помп с индивидуально программируемым базальным профилем CPI/Eli Lilly 9100 (1982 г.) [25].

Fig. 12. One of the first pumps with an individually programmable basal profile CPI/Eli Lilly 9100 (1982) [25].

 

Проблема отсутствия памяти в устройстве была решена в 1985 г. в модели помпы MRS1-Infusor Disetronic (Швейцария) (рис. 13, 14). Разработчикам удалось отделить саму инсулиновую помпу от программатора, что позволило значительно уменьшить размер – в результате инфузор MRS-1 имел длину всего 7,5 см, ширину – 5,3 см и толщину – 1,8 см. Однако главным конкурентным преимуществом данного устройства стала его программируемость – скорость базального введения инсулина могла меняться в течение суток и задавалась врачом с помощью специального устройства (программатора). Для отдельных пациентов, которым врач доверял самостоятельно изменять режим введения инсулина, разработано дополнительное устройство для домашнего использования [30].

 

Рис. 13. Помпа с индивидуально программируемым базальным профилем MRS1-Infusor Disetronic (1985 г.) [25].

Fig. 13. Pump with individually programmable basal profile MRS1-Infusor Disetronic (1985) [25].

 

Рис. 14. Братья Вилли и Петер Мишель (слева направо) основали Disetronic в Бургдорфе в 1984 г. [31].

Fig. 14. Brothers Willy and Peter Michel (from left) found Disetronic in Burgdorf in 1984 [31].

 

В 1989 г. в СССР появилась отечественная инсулиновая помпа «Электроника УВИ 01H» (рис. 15). Прибор прошел клинические испытания с хорошими результатами, но в связи с происходившими на тот момент в стране кардинальными изменениями выпуск был вынужденно прекращен. К сожалению, скудность сохранившейся информации не позволяет дать более детальный анализ технических характеристик и хода клинических исследований [32].

 

Рис. 15. Первая разработанная в СССР помпа «Электроника УВИ 01H» (1989 г.) [32].

Fig. 15. The first pump developed in the USSR Elektronika UVI 01N (1989) [32].

 

Революция в развитии технологии инсулиновых помп привела к тому, что многие ведущие медицинские и фармацевтические компании представили собственные разработанные устройства. Каждая модель инсулиновой помпы была совместима с определенными препаратами инсулина (в большинстве случаев – той же компании-производителя).

Положительные результаты первых исследовательских групп подтверждены в последующем другими исследователями, также показавшими, что НПВИ может обеспечить хороший гликемический контроль в течение длительных периодов не только в медицинском стационаре, но также в домашних условиях и на работе. По мере накопления опыта использования инсулиновой помпы в домашних условиях стало очевидным снижение частоты случаев тяжелой гипогликемии по сравнению с режимом множественных инъекций инсулина, при этом без существенного увеличения риска диабетического кетоацидоза. Уменьшение частоты эпизодов гипогликемии позже стало основным клиническим показанием к применению НПВИ [33, 34].

Несмотря на то, что в 1980-е годы происходило уменьшение размеров и улучшение технических характеристик инсулиновых помп (рис. 16), ранние коммерческие инсулиновые помпы характеризовались наличием ряда конструктивных недостатков и эксплуатационных ограничений:

• были достаточно большими и тяжелыми (до 400 г);
• их батареи требовали частой перезарядки (у некоторых моделей – каждые 4 ч);
• имели мало сигналов оповещения;
• были трудны в управлении и требовали тщательного предварительного обучения;
• отсутствовал контроль за безопасностью введения инсулина;
• предоставляли мало возможностей для изменения скорости введения инсулина;
• имели инфузионные наборы только с металлическими иглами;
• для регулировки дозы в некоторых устройствах требовалось использование отвертки [7].

 

Рис. 16. Эволюция инсулиновых помп (1978–1987 гг.) [35].

Fig. 16. Evolution of insulin pumps (1978–1987) [35].

 

Сообщалось также о достаточно частых случаях нарушения подачи инсулина, а также о смещении игл [36]. В результате клинические осложнения, такие как гипергликемия, диабетический кетоацидоз и инфекции в месте введения инсулина, отмечались в 42% случаев и были обычным явлением при использовании первых инсулиновых помп [37]. Это привело к ограниченному принятию и использованию этой технологии на протяжении 1980-х годов как со стороны врачей, так и со стороны пациентов. Более того, у людей с СД 1 вызывала психологическое сопротивление идея подключения к устройству, что стало еще одной причиной ограничения популярности этой технологии в 1980–90-х годах. Кроме того, не все пациенты и не всегда достигали удовлетворительных результатов (негарантированный результат). По этим причинам использование первых устройств для НПВИ предназначено для небольшого числа трудно поддающихся лечению случаев СД 1 [7].

Тем не менее уже с 1990-х годов началась новая эра в развитии технологии инсулиновых помп, когда технические проблемы ранних устройств, такие как неисправность помпы [38] (не работает и не вводит инсулин, высвобождает избыточную дозу инсулина, эпизоды утечки инсулина) и окклюзия катетера, были в значительной степени решены, что позволило уменьшить проблему недоверия пациентов к данной технологии и улучшить приверженность лечению и рекомендациям лечащих врачей.

Стали известны результаты исследования DCCT (Diabetes Control and Complications Trial), продемонстрировавшего преимущества улучшения гликемического контроля, приводящего к значительному снижению риска поздних осложнений, вызванных СД 1, и уменьшению степени их тяжести. Кроме того, началось производство более простых в использовании, экономически доступных и функциональных помп с дополнительными возможностями (например, специальные программы для расчета дозы пищевого болюса, возможность программировать дозу и временные промежутки базального режима введения инсулина) и мерами безопасности (сигналы тревоги и предупреждения о таких проблемах, как нарушение проходимости инфузионного набора, низкий заряд батареи или недостаточный уровень инсулина в резервуаре). Более того, признано, что ранее практиковавшееся использование инсулиновых помп только в особо трудных случаях было ошибочным выбором и препятствовало их успешному внедрению в клиническую практику [39].

Заключение

Представления об использовании инсулиновых помп прошли значительную эволюцию и заложили основу для дальнейшего развития этой технологии.

Идея прямой зависимости подачи и дозирования инсулина помпой от измеряемого в режиме реального времени уровня глюкозы крови пациента послужила основой для создания первых громоздких непрактичных экспериментальных прототипных устройств с дальнейшей их эволюцией до компактных «умных» и надежных систем управления диабетом, что и остается основным вектором развития технологии в настоящее время.

Текущие разработки направлены в сторону создания систем закрытого контура («закрытой петли»), обеспечивающих автоматическую корректировку введения инсулина на основе данных об изменении глюкозы в крови и призванных уменьшить участие человека в управлении СД, а также сделать устройство более мобильным, доступным, практичным и удобным для постоянного использования в повседневной жизни пациентов с СД. Тем не менее следующий шаг к автономности устройств требует от разработчиков и регуляторных органов внимания к обеспечению безопасности пользователей.

Физиологичная, безопасная и простая в использовании автономная инсулиновая помпа является главной целью разработчиков этих устройств; с ее помощью в будущем можно существенно уменьшить бремя заболевания СД и улучшить гликемический контроль.

Таким образом, инсулиновая помпа прошла много этапов своего развития и превратилась из экспериментального инструмента для сложных случаев в перспективный и широко признанный метод терапии СД.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. П.А. Казарян – концептуализация, методология, исследование, написание – первоначальный вариант; К.А. Голосов – исследование, написание – первоначальный вариант; И.В. Полубояринова – концептуализация, методология, написание – первоначальный вариант, рецензирование и редактирование; В.В. Фадеев – концептуализация, написание – рецензирование и редактирование.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. P.A. Kazaryan – conceptualization, methodology, investigation, writing – original draft; K.A. Golosov – investigation, writing – original draft; I.V. Poluboyarinova – conceptualization, methodology, writing – original draft, review and editing; V.V. Fadeev – conceptualization, writing – review and editing.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Pavel A. Kazaryan

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: paulakazarian@gmail.com
ORCID iD: 0009-0009-8501-9336

студент VI курса лечебного фак-та Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского

Russian Federation, Moscow

Kirill A. Golosov

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: paulakazarian@gmail.com
ORCID iD: 0009-0002-8009-3771

студент VI курса лечебного фак-та Института клинической медицины им. Н.В Склифосовского

Russian Federation, Moscow

Irina V. Poluboyarinova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: paulakazarian@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-2147-3061

канд. мед. наук, врач-эндокринолог, доц. каф. эндокринологии №1 лечебного фак-та Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского

Russian Federation, Moscow

Valentin V. Fadeev

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: paulakazarian@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2504-7468

чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. каф. эндокринологии №1 лечебного фак-та Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского, дир. клиники эндокринологии, врач-эндокринолог

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files