Cardio-renal syndrome: perspectives of research in infectious diseases

Full Text

Список сокращений

АГ – артериальная гипертензия

ГЛПС – геморрагическая лихорадка с почечным синдромом

ИВЛ – искусственная вентиляция легких

КРС – кардиоренальный синдром

ЛЖ – левый желудочек

МБД-1 – матриксный белок дентина 1-го типа

ОПП – острое почечное повреждение

ОРИТ – отделение реанимации и интенсивной терапии

СД – сахарный диабет

СН – сердечная недостаточность

ХБП – хроническая болезнь почек

GLPS AVG – глобальная пиковая продольная систолическая деформация левого желудочка

KIM-1 – молекула почечного повреждения

NT-proBNP – N-терминальный фрагмент мозгового натрийуретического пептида

VEGF – фактор роста эндотелия сосудов

Кардиоренальный синдром (КРС), оформившийся как самостоятельное «наднозологическое» понятие в 2000-х годах [1, 2], хорошо известен всем клиницистам, работающим с пациентами, находящимися в тяжелом/крайне тяжелом состоянии. Действительно, ухудшение состояния пациентов при прогрессировании/обострении многих заболеваний вплоть до приобретения неблагоприятного течения часто определяется именно сочетанным ухудшением почечной функции и формированием или нарастанием сердечной недостаточности (СН). Более того, острота развития поражения сердечно-сосудистой системы сопряжена с многократным ростом вероятности острого почечного повреждения (ОПП), и наоборот – при резком ухудшении фильтрационной функции почек значительно возрастает вероятность сердечно-сосудистых осложнений. Результаты систематизированного обзора с метаанализом L. De Clercq и соавт. (2023 г.) [3], включившего 14 исследований и суммарно 736 210 пациентов, свидетельствуют, что у пациентов, перенесших ОПП, уже в краткосрочном периоде на 94% возрастает риск возникновения фибрилляции предсердий (в целом по группе – на 74%), на 12% – риск острого коронарного синдрома и на 30% – риск больших сердечно-сосудистых осложнений.

В качестве естественной модели КРС, иногда формирующегося драматически быстро и отличающегося неблагоприятным прогнозом, могут рассматриваться многие инфекционные заболевания. При этом, несмотря на то, что даже рациональная синдромная терапия у этой категории пациентов позволяет добиться значительного улучшения почечной функции и купировать проявления острой СН, тема КРС звучит далеко не во многих исследованиях, посвященных инфекционным заболеваниям. Тем не менее имеющиеся данные свидетельствуют, что КРС, возникающий в инфекционном госпитале, существенно ухудшает прогноз пациентов. Результаты анализа группы из 253 пациентов [4], доставленных в отделение интенсивной терапии инфекционного госпиталя 3-го (экспертного) уровня (Фонталеза, северо-восточный регион Бразилии) с ОПП (из них 30% – с ВИЧ-инфекцией, 12% – с туберкулезом, 11% – с лептоспирозом, 4% – с лихорадкой Денге), свидетельствуют, что наибольшая тяжесть состояния по шкале APACHE II присуща больным ВИЧ-инфекцией или с лихорадкой Денге, однако в целом летальность инфекционных пациентов с ОПП оказалась очень высокой и достигла 62,8%. Олигурия отмечена у 45,7% пациентов, 27,6% выполнялся гемодиализ, при этом значительная продолжительность и высокая вариабельность (3,6±4,7 сут) величины периода между диагностикой ОПП и началом гемодиализа косвенно указывает на возможный вклад позднего применения заместительной почечной терапии в развитие неблагоприятного исхода. Наряду с большими величинами оценки тяжести состояния пациентов по шкале APACHE II детерминантами неблагоприятного прогноза стали олигурия, метаболический ацидоз, гиповолемия, развитие сепсиса, а также потребность в вазопрессорных лекарственных препаратах и искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Выполненный ранее в той же клинике анализ группы из 772 госпитализированных пациентов с инфекционными заболеваниями [5] (наряду с приведенными выше в структуре диагнозов фигурировали также внебольничная пневмония, бактериальный менингит, лептоспироз и столбняк) показал достаточно высокую частоту (17,7%) ОПП, преобладание его у мужчин (77% пациентов) и существенное влияние на рост летальности. В данной когорте пациентов с ОПП у 65% из них оно выявлено уже при поступлении, у 35% развивалось спустя сутки и более с момента госпитализации; 66% пациентов умерли; отмечена тенденция к росту летальности в группе, в которой ОПП развивалось отсроченно [6].

Продемонстрировано [7], что ОПП встречается с частотой >40% у пациентов с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus. Старший возраст, высокие баллы индекса коморбидности Чарлсона, наличие предшествующей хронической болезни почек (ХБП), септического шока и терапия ванкомицином (но не флуклоксациллином, цефазолином, рифампицином или аминогликозидами) оказались сопряжены с ростом вероятности ОПП, которое, в свою очередь, увеличивало риск смерти в течение первых 3 мес с момента его дебюта в 4,26 раза.

Тяжелое соответствующее стадии KDIGO 3 (рост креатининемии в 3 и более раза от исходной величины и/или до 4,0 мг/дл и выше или возникновение потребности в заместительной почечной терапии с олиго-анурией) ОПП приводит к росту вероятности наступления летального исхода в 6,67 раза у пациентов, госпитализированных в отделение интенсивной терапии с внебольничным бактериальным менингитом [8].

В ряде тропических стран, в том числе в Индии, в ряду инфекционных болезней как реальной причины ОПП сохраняет свое значение сыпной тиф. A. Paul и соавт. (2024 г.) [9] показали, что сыпной тиф лежит в основе ОПП у 45 (20,4%) из 221 пациента, госпитализированных в инфекционный госпиталь 3-го уровня (Ассам, Северо-Восточная Индия), при этом у 4 из них он сочетался с лептоспирозом. Летальность у данной категории пациентов оказалась высокой, составив 11,1%. В другом исследовании, выполненном в Одише (Восточная Индия) [10], наличие сыпного тифа подтверждено серологически и методом полимеразной цепной реакции у 32,1% пациентов, госпитализированных с фебрильной лихорадкой и ОПП; при этом только у 17,8% из них имелись характерные кожные проявления, что затрудняло первоначальную диагностику заболевания. У 24,4% пациентов при этом диагностировали полиорганную недостаточность, летальность достигла 20%. ОПП в сочетании с фебрильной лихорадкой при сыпном тифе отличалось высокими уровнями интерферона γ и интерлейкина-10. Ранее [11] в инфекционном госпитале 3-го уровня, расположенном в Манипале (Юго-Западная Индия), из 259 госпитализированных с установленным диагнозом сыпного тифа пациентов у 56,7% выявлены патологические изменения мочи, при этом у 23,2% имелось ОПП, у 28,3% из них – с олигурией; 10% пациентов с ОПП потребовалось проведение гемодиализа. Наряду с общепринятыми на роль маркеров ОПП у больных сыпным тифом могут претендовать ассоциированный с нейтрофильной желатиназой липокалин-1 и так называемая молекула почечного повреждения (KIM-1). По данным I. Sun и соавт. (2017 г.) [12], сывороточные уровни ассоциированного с нейтрофильной желатиназой липокалина-1 и KIM-1 и экскреция их с мочой в соотношении с креатинином оказались достоверно выше в группе пациентов с сыпным тифом, у которых развивалось ОПП. Интересно, что эту группу пациентов отличала большая частота общепопуляционных факторов риска ОПП – артериальной гипертензии (АГ), сахарного диабета (СД) и ХБП. Таким образом, можно предполагать, что КРС неблагоприятного течения, проявляющийся существенным ухудшением функции почек, при сыпном тифе в первую очередь развивается у коморбидных пациентов.

Среди инфекционных заболеваний естественной моделью КРС, представляющей особые перспективы для изучения с точки зрения клинико-патогенетических особенностей, безусловно, можно считать геморрагическую лихорадку с почечным синдромом (ГЛПС) – заболевание, индуцированное вирусом Hantaan. В некоторых регионах ГЛПС является одной из самых частых зоонозных инфекций [13]. Обзор 38 эпидемиологических исследований, выполненных в Китае [14], показал, что развитие правильных гигиенических привычек (в том числе культура мытья рук, овощей и фруктов) наряду с вакцинацией способствует снижению заболеваемости ГЛПС. В свою очередь влияние урбанизации на распространенность ГЛПС противоречиво: она даже может способствовать ее росту в связи с тем, что в городах, особенно крупных, ареалы человека и крысы – переносчика вируса Hantaan – еще более сближаются.

Независимо от инициального провоцирующего фактора ключевым «игроком» в развитии КРС является эндотелиоцит, дисфункция которого, характеризующаяся нарушением нормального соотношения экспрессии вазоактивных молекул, медиаторов про- и антифиброгенеза, в итоге обусловливает развитие и прогрессирование поражения органов-мишеней [1, 2]. Соответственно, большинство клинических проявлений ГЛПС так или иначе определяется нарастающим глобальным расстройством функции эндотелия [15]. Вирус повреждает подоциты, эпителиоциты почечных канальцев, но главной его мишенью в почке являются эндотелиоциты сосудов медуллярного вещества почки и почечных клубочков. Патогенез почечного повреждения при ГЛПС определяется в том числе ростом опосредованной фактором роста эндотелия сосудов (VEGF) проницаемости эндотелиоцитов (через снижение экспрессии VE-кадгерина и зависимого от него комплекса интегрина αVβ3-VEGFR2), а также их прямым вирусным повреждением, сопровождающимся активацией тромбоцитарного звена гемостаза. Инфицированный вирусом Hantaan эндотелиоцит начинает активно экспрессировать и секретировать фибриноген, фибронектин, а также фактор фон Виллебранда [16]. Среди маркеров тяжести ГЛПС обсуждают молекулярные медиаторы эндотелиальной дисфункции [17]. Так, установлено [18], что сывороточный уровень матриксного белка дентина 1-го типа (МБД-1), разрушающего межэндотелиальные контакты путем активации матриксной металлопротеиназы-9, растет при ГЛПС, особенно в олигурическую стадию и при тяжелом течении заболевания. Рост сывороточной концентрации МБД-1 при ГЛПС ассоциирован с увеличением уровня мочевины, креатинина, цистатина С и VEGF, который наряду с фактором некроза опухоли α непосредственно индуцировал экспрессию МБД-1 эндотелиоцитами.

Особенности КРС охарактеризованы при анализе группы из 102 пациентов с ГЛПС, госпитализированных в инфекционную клиническую больницу столицы субъекта Российской Федерации, эндемичного по данному инфекционному заболеванию (г. Ижевск, Удмуртская Республика) [19]. Наряду со стандартным общеклиническим обследованием, включавшим подтверждение диагноза ГЛПС методом иммуноферментного анализа, всем пациентам проводили допплерометрию сосудов и эластометрию паренхимы почек, исследование N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида – NT-proBNP (в олигурическом и полиурическом периоде), эхокардиографию. Тяжесть состояния 14 пациентов потребовала их госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ).

Поражение почек у обследованных пациентов клинически проявлялось болями в поясничной области, снижением диуреза длительностью в среднем около 2 сут, протеинурией, ростом сывороточного уровня креатинина и мочевины, а также патологическим мочевым осадком. ОПП констатировано у 90,2% обследованных, I стадия его по классификации KDIGO отмечена у 31,4%, II – у 27,4%, III – у 31,4%; у 2,94% пациентов потребовалось проведение гемодиализа.

При ультразвуковой допплерографии почек у обследованных пациентов с ГЛПС в лихорадочном периоде выявлялось снижение их васкуляризации по классификации M. Bertolottо в среднем до 2,0 [1, 5; 2, 5] балла, в полиурическом периоде этот показатель восстанавливался до 3,5 [3, 0; 4, 0] балла (p<0,001), статистически достоверно не отличаясь от контрольной группы здоровых 3,5 [3, 5; 4, 0] балла. В лихорадочном периоде ГЛПС наблюдалось снижение жесткости паренхимы почек в среднем до 8,35 [4, 7; 12, 8] кПа, в полиурическом периоде данный показатель восстанавливался до 24,6 [20, 7; 27, 0] кПа (p<0,001), что соответствовало контрольной группе – 25,4 [24, 6; 26, 8] кПа [20, 21].

Развитие ГЛПС у части пациентов характеризовалось дестабилизацией артериального давления: у 37,2% пациентов отмечена артериальная гипотензия, в то время как в полиурический период у 21,6% регистрировалась АГ. Уровень NT-proBNP оказался надежным маркером развития КРС и его тяжести у пациентов с ГЛПС [22]. В олигоурическом периоде ГЛПС наблюдалось повышение этого показателя до 316,25 [198, 5; 542, 0] пг/мл, в полиурическом – его снижение до 65,2 [33, 0; 132, 1] пг/мл (p<0,001), что превышало значения контрольной группы здоровых лиц: 20,11 [16, 72; 29, 17] пг/мл (p<0,001 и 0,001 соответственно). В олигурическом периоде NT-proBNP коррелировал с уровнем креатининемии (rs=0,557; p=0,001), протеинурии (rs=0,401; p=0,028) и величиной суточного диуреза (rs=-0,758; p<0,001). В 62,7% случаев в олигурический период уровень NT-proBNP превышал значение 300 пг/мл, что может указывать на острое развитие расстройств сократительной функции миокарда левого желудочка (ЛЖ). В период олигурии сывороточный уровень NT-proBNP больных ГЛПС коррелировал с суточным диурезом (rs=-0,454; р<0,001), длительностью олигурии (rs=0,456; р<0,001), систолическим (rs=-0,516; р<0,001) и диастолическим (rs=-0,351; р<0,001) артериальным давлением, уровнем протеинурии (rs=0,377; р<0,001), концентрацией креатинина (rs=0,662; р<0,001) и мочевины (rs=0,541; р<0,001) крови. Наиболее выраженное повышение уровня NT-proBNP наблюдалось при ОПП III стадии по классификации KDIGO – уровень этого показателя составил 530,65 [335, 3; 1228, 0] пг/мл, при II стадии – 325,8 [309, 85; 381, 05] пг/мл (р<0,001), при I стадии – 199,15 [148, 65; 312, 45] пг/мл (р<0,001), в то время как в группе без ОПП – только 118,7 [104, 1; 249, 5] пг/мл (р<0,001). Также при ОПП III стадии по KDIGO сохранялись более высокие значения NT-proBNP и в полиурическом периоде 91,5 [50, 0; 183, 6] пг/мл в сравнении со II (80,45 [46, 4; 140, 2] пг/мл; р<0,001) и с I стадией (36,4 [25, 85; 116, 8] пг/мл); в группе без ОПП средняя величина этого показателя оказалась наименьшей (31,95 [22, 8; 53, 0] пг/мл; р<0,001). Васкуляризация паренхимы почек в лихорадочном периоде коррелировала с уровнем NT-proBNP в олигурическом периоде (rs=-0,563; p<0,001), также установлена корреляция между указанными показателями в полиурический период (rs=-0,266; p<0,01). Жесткость паренхимы почек в лихорадочном периоде коррелировала с уровнем NT-proBNP в олигурическом (rs=-0,592; p<0,001) и полиурическом периодах (rs=-0,326; p<0,01). Аналогичные корреляции отмечены и у наиболее тяжелых пациентов, госпитализированных в ОРИТ.

У обследованных больных ГЛПС при проведении эхокардиографии определялось снижение усредненной глобальной пиковой продольной систолической деформации ЛЖ (GLPS AVG) – 17,2 [15, 7; 19, 6]% относительно значений, зарегистрированных у контрольной группы здоровых лиц: 19,15 [18, 3; 20, 9]% (p<0,01). Сниженные показатели GLPS AVG отмечены у 55,6% пациентов. Признаки нарушения релаксации ЛЖ по I типу определялись у 29,63% пациентов, у 25,93% обследованных – дополнительные подвижные эхосигналы на створках и фиброзном кольце аортального клапана. В период полиурии зафиксированы корреляции сывороточного уровня NT-proBNP с индексированным на площадь поверхности тела конечно-систолическим объемом ЛЖ (rs=0,408; p<0,05), временем замедления раннего диастолического трансмитрального кровотока (rs=-0,409; p<0,05), GLPS AVG (rs=-0,403; p<0,05), фракцией выброса ЛЖ по Simpson (rs=-0,581; p<0,05) [19, 22].

Распространенность КРС и ОПП как одного из наиболее жизнеугрожающих его проявлений может нарастать в ходе подъемов заболеваемости и эпидемий вирусных инфекций, в том числе сезонных. При тяжелом течении инфекции вируса гриппа А (H1N1) 2009 г., требовавшего госпитализации в ОРИТ, у 53% выявлялось ОПП, ассоциированное с наибольшей тяжестью состояния по шкале APACHE II, тяжелым ацидозом, более высокими сывороточным уровнем С-реактивного белка и активностью лактатдегидрогеназы, а также потребностью в вазопрессорах и ИВЛ. ОПП диагностировано у всех умерших пациентов [23].

Пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19) уже в первую волну продемонстрировала значение КРС с точки зрения неблагоприятного влияния на прогноз пациентов. Так, с марта по апрель 2020 г. в университетской клинике Сан Паоло у 46,4% госпитализированных пациентов с новой коронавирусной инфекцией выявлены признаки ОПП, наибольшей частоты (68,1%) достигавшие у госпитализированных в ОРИТ. Вероятность смерти при наличии ОПП возрастала на 12%, а его риск оказался выше у пожилых, при наличии исходной протеинурии, потребности в ИВЛ и/или вазопрессорах [24].

Также в первую волну пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19) стало очевидным [25], что ОПП чаще развивается у пожилых пациентов (его частота в этой группе достигла 56,9%), особенно госпитализированных в ОРИТ. Очень часто острое ухудшение почечной функции у пожилых больных коронавирусной инфекцией являлось тяжелым, достигало стадии 3 по классификации KDIGO у 50,48% пациентов, а у 47,57% требовало заместительной почечной терапии. Вероятность развития ОПП оказалась в 10,54 раза выше у пациентов с более высокой исходной величиной креатининемии, а также в 9,26 раза – при наличии потребности в ИВЛ. Смертность пациентов с ОПП оказалась почти в 2 раза выше (46,1% против 24,7%; р<0,0001).

Результаты систематизированного обзора [26] свидетельствуют о том, что основные факторы риска КРС при новой коронавирусной инфекции в целом совпадают с таковыми в общей популяции: наряду с возрастом к ним относится также АГ. Коронавирус SARS-CoV-2 оказывает прямое цитопатическое действие на подоциты, непосредственно воздействуя на клеточный рецептор АСЕ-2, а также на эпителиоциты почечных канальцев (прежде всего проксимальных, экспрессирующих указанный рецептор); другим механизмом их повреждения при новой коронавирусной инфекции также называют гипоперфузию [27].

Опыт Клинического центра ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет) свидетельствует, что клинические составляющие и факторы риска КРС существенно ухудшают прогноз при новой коронавирусной инфекции. Анализ 3480 стационарных пациентов, госпитализированных в течение первых 2 мес первой волны пандемии, показал, что вероятность смерти в период госпитализации повышается в 2,1 раза при наличии СД (одной из главных детерминант КРС в общей популяции), в 1,78 раза – болезней системы кровообращения, в 2,99 раза – ХБП [28]. У пациентов, тяжесть состояния которых требовала начала ИВЛ, детерминантами развития септического шока стали также популяционные факторы риска КРС, такие как пожилой возраст, коморбидность (3 и более сопутствующих заболеваний); кроме того, к более тяжелому течению новой коронавирусной инфекции предрасполагали СД 2-го типа, ишемическая болезнь сердца и фибрилляция предсердий [29].

Необходимо иметь в виду, что развитие почечного поражения при новой коронавирусной инфекции не исключает проявлений кардиотропного действия вируса, зачастую тяжелых и потенциально угрожающих жизни. Среди них наиболее опасным может быть миокардит: в обследованной нами когорте пациентов, у которых диагноз подтвержден с помощью магнитно-резонансной томографии и/или эндомиокардиальной биопсии, это заболевание проявлялось преимущественно наджелудочковыми нарушениями ритма сердца и/или СН, а максимальный задокументированный период персистирования вируса SARS-CoV-2 составил 9 мес [30]. При наличии СН III–IV функционального класса (NYHA) у большинства пациентов выявляются антимиокардиальные антитела [31]. При прижизненном морфологическом исследовании миокарда у этих пациентов обнаруживаются инфильтрация миокарда CD-3 положительными Т-лимфоцитами, а также повышенная экспрессия рецепторов TLR-4. С точки зрения оценки риска осложнений важно, что COVID-ассоциированный миокардит в качестве обязательного сопутствующего фактора характеризовался коронаритом с микротромбозами [32]. Таким образом, новая коронавирусная инфекция как причина КРС может одновременно характеризоваться поражением почек вплоть до острого ухудшения их функции и специфическим потенциально угрожающим жизни поражением сердца – миоэндокардитом, проявляющимся нарушениями ритма сердца и/или СН. Следует иметь в виду, что они могут стать причиной смерти и в отдаленном периоде после перенесенной коронавирусной инфекции. Одновременное развитие сердечной и почечной недостаточности при новой коронавирусной инфекции уже описано [33].

Перенесенная новая коронавирусная инфекция увеличивает вероятность развития КРС, и масштаб этой проблемы на популяционном уровне еще только предстоит оценить. Нами установлено, даже после наступления клинико-лабораторного выздоровления наличие коронавирусной инфекции в анамнезе увеличивает вероятность нежелательных реакций на йодсодержащие рентгеноконтрастные препараты при проведении коронароангиографии. Наряду с аллергическими реакциями при их применении статистически достоверно увеличивалась частота возникновения потребности в заместительной почечной терапии именно в группе пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию [34].

Пациенты с новой коронавирусной инфекцией, демонстрирующие признаки КРС, отличаются более выраженной активностью воспалительного ответа, выражающейся в росте сывороточной концентрации соответствующих маркеров [35]. COVID-19 можно рассматривать как фактор риска КРС в общей популяции [36], и его значение останется существенным, как и других вирусов, например вируса гриппа А [37].

В целом инфекционные болезни в ближайшие десятилетия будут оставаться одной из реальных причин КРС. При тяжелом их течении прогноз пациентов, как и летальность, будет определяться нарастанием почечной и сердечной недостаточности, как правило, в сочетании. Следует иметь в виду, что даже в отсутствие реальной (или по крайней мере признаваемой) угрозы эпидемии КРС, в том числе тяжелый, приводящий к быстрому увеличению нагрузки на ОРИТ и требующий заместительной почечной терапии, может возникнуть неожиданно. В этом отношении группы риска не имеют тенденции к уменьшению – к числу таковых относятся, наряду с пожилыми и коморбидными пациентами, например, популяции трудовых мигрантов, не вполне охваченные сегодня в агломерациях даже минимально предусмотренным комплексом противоэпидемических мероприятий. В связи с этим при кажущейся стереотипности проявлений КРС при инфекционных заболеваниях должен стать предметом системного изучения.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Viktor V. Maleev

Central Research Institute of Epidemiology

Email: kmanakhov@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5748-178X

акад. РАН, д-р мед. наук, проф., советник дир. по научной работе

Russian Federation, Moscow

Victor V. Fomin

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: kmanakhov@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2682-4417

акад. РАН, д-р мед. наук, проф., и.о. ректора

Russian Federation, Moscow

Konstantin M. Manakhov

Izhevsk State Medical Academy

Author for correspondence.
Email: kmanakhov@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2209-4023

канд. мед. наук, ассистент каф. поликлинической терапии с курсами клинической фармакологии и профилактической медицины фак-та повышения квалификации и профессиональной переподготовки

Russian Federation, Izhevsk

Olga S. Volkova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: kmanakhov@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4568-1298

канд. мед. наук, дир. Клинического центра

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files