Predictors of ineffective therapy in patients with rheumatoid arthritis requiring bDMARDs/JAKi switching: data from a single-center prospective study

Full Text

Список сокращений

АЦЦП – антитела к циклическому цитруллинированному пептиду

БПВП – базисные противовоспалительные препараты

ВАШ – Визуальная аналоговая шкала

ГИБП – генно-инженерные биологические препараты

ГК – глюкокортикоиды

ДИ – доверительный интервал

иJAK – ингибиторы янус-киназ

ИЛ – интерлейкин

ИМТ – индекс массы тела

МТ – масса тела

НВА – низкая воспалительная активность

ОАЗВ – оценка активности заболевания врачом

ОАЗП – оценка активности заболевания пациентом

ОШ – отношение шансов

РА – ревматоидный артрит

РФ – ревматоидный фактор

СОЭ – скорость оседания эритроцитов

СРБ – С-реактивный белок

ЧБС – число болезненных суставов

ЧПС – число припухших суставов

D2T (Difficult-to-Treat) – трудноизлечимый

DAS или DAS28 (Disease Activity Score) – индекс активности заболевания

T2T (Treat-to-Target) – лечение до достижения цели

Введение

Ревматоидный артрит (РА) – самое распространенное аутоиммунное ревматическое заболевание, поражающее 0,5–1,0% современной популяции, в основном женщин активного, трудоспособного возраста [1, 2]. РА характеризуется прогрессирующим системным воспалением, вызывающим деструктивное полиартикулярное поражение суставов и различную висцеральную патологию, представляющую серьезную угрозу здоровью и жизни пациентов [1, 3]. РА требует активного лечения, направленного на подавление системного аутоиммунного воспаления. С этой целью проводится комплексная терапия, включающая синтетические базисные противовоспалительные препараты (БПВП), такие как метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин и гидроксихлорохин, а также различные генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) и/или ингибиторы янус-киназ (иJAK) [4–6].

К сожалению, даже применение ГИБП и иJAK далеко не всегда позволяет добиться цели лечения РА, обозначенной общепризнанной стратегией T2T (Treat-to-Target – лечение до достижения цели), – ремиссии или низкой воспалительной активности (НВА) [7–9]. По данным серии клинических исследований и реальной клинической практики, цели лечения РА удается достичь лишь у 50–60% пациентов [3, 10–12]. Следует учесть, что у многих пациентов даже на фоне ремиссии/НВА (по стандартным индексам активности, таким как индекс активности заболевания [Disease Activity Score – DAS или DAS28], CDAI, SDAI) могут сохраняться резидуальная (остаточная) боль и утомляемость, что определяет неудовлетворенность их своим состоянием и проводимым лечением [8, 13–15].

Недостаточный эффект терапии, оцениваемый через 3–6 мес после ее индукции, может потребовать замены назначенного препарата – переключения ГИБП или иJAK [16–19]. Однако даже в этом случае не всегда удается достичь ремиссии/НВА, что требует повторных переключений терапии [16, 18, 20–22]. Важность данной проблемы показывает, в частности, работа K. Lauper и соавт. [23], в которой оценивали результаты 31 846 курсов ГИБП/иJAK по данным 17 национальных регистров. Число переключений у больных РА, которые на момент анализа получали ингибиторы интерлейкина-6 (ИЛ-6) и иJAK, составило: 1 – 29,7 и 20,5%, 2 – 21,1 и 17,7%, 3 и более – 17,3 и 30,2% соответственно.

Планирование длительного ведения больных РА требует понимания того, какие факторы могут определять эффективность ГИБП/иJAK и необходимость повторных переключений терапии. Обсуждаются такие параметры, как пол, возраст, избыточная масса тела (МТ), курение, высокая серопозитивность по антителам к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), ряд генетических маркеров и т.д. Однако до настоящего времени выделение предикторов переключения ГИБП/иJAK и оценка их совместного влияния остаются актуальной задачей [24–31].

Цель исследования – выявление факторов, ассоциированных с недостаточным ответом на терапию при переключении ГИБП/иJAK у больных РА, у которых предшествующая терапия другими ГИБП/иJAK также была неэффективной.

Материалы и методы

Исследуемую группу составили 164 пациента с РА, которые поступили в клинику ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой» в 2022–2024 гг. в связи с обострением заболевания и неэффективностью предшествующей терапии.

Критериями включения в исследование стали:

• возраст 18 лет и старше;
• достоверный диагноз РА по критериям АCR/EULAR (American College of Rheumatology / European Alliance of Associations for Rheumatology) 2010 г.;
• умеренная или высокая активность РА (DAS28, который измеряется по С-реактивному белку – DAS28-СРБ>3,2);
• использование ГИБП/иJAK не менее 3 мес перед поступлением в ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой»;
• неудовлетворенность пациентов своим состоянием и результатами лечения;
• необходимость изменения терапии ГИБП или иJAK на препараты других групп ГИБП или иJAK по решению лечащего врача и пациента;
• информированное согласие на участие в исследовании.

В исследование не включали пациентов, имевших противопоказания для назначения ГИБП и иJAK, тяжелые функциональные нарушения и коморбидные заболевания, которые могли повлиять на результаты проводимой терапии.

Исследуемую группу в основном составили женщины среднего возраста, серопозивные по ревматоидному фактору (РФ) и АЦЦП, с умеренной или высокой активностью по стандартным индексам DAS28, CDAI и SDAI, относительно большой длительностью заболевания и наличием системных проявлений более чем в 50% случаев. Основными препаратами, на которые проведено переключение предшествующей терапии, стали ритуксимаб и ингибиторы ИЛ-6 (табл. 1).

 

Таблица 1. Характеристика пациентов (n=164)

Table 1. Characteristics of patients (n=164)

Параметры	Значения (n=164)
Возраст, полных лет, М±SD	46,5±14,2
Пол (жен.), абс. (%)	142 (86,6)
ИМТ, М±SD	26,6±6,5
Длительность РА, лет, Me [25-й, 75-й перцентили]	11 [6–17]
ЧПС, Me [25-й, 75-й перцентили]	5 [4–9, 5]
ЧБС, Me [25-й, 75-й перцентили]	10,5 [6, 5–15]
ОАЗП, 100 мм, Me [25-й, 75-й перцентили]	70 [60–80]
ОАЗВ, 100 мм, Me [25-й, 75-й перцентили]	70 [60–70]
СОЭ (мм/ч), Me [25-й, 75-й перцентили]	34 [14–60]
СРБ (мг/л), Me [25-й, 75-й перцентили]	10,35 [2, 35–32, 45]
DAS28-СОЭ, М±SD	5,77±1,09
DAS28-СРБ, М±SD	5,27±0,93
SDAI, Me [25-й, 75-й перцентили]	32,04 [24, 59–41, 47]
СDAI, Me [25-й, 75-й перцентили]	30 [23–38]
РФ+, абс. (%)	126 (76,8)
АЦЦП+, абс. (%)	117 (71,3)
Клиническая стадия II и III, абс. (%)	99 (60,4)/65 (39,6)
Рентгенологическая стадия (%): II/III/IV	49,4/26,2/24,4
Системные проявления, абс. (%)	85 (51,8)
Ревматоидные узлы, абс. (%)	36 (22)
Синдром Шегрена, абс. (%)	45 (27,4)
Нейропатия, абс. (%)	8 (4,9)
Васкулит, абс. (%)	5 (3)
Поражение легких, абс. (%)	6 (3,7)
Лечение, абс. (%)
БПВП	126 (76,8)
Метотрексат	53 (32,3)
Лефлуномид	50 (30,5)
Сульфасалазин	15 (9,8)
Гидроксихлорохин	18 (11)
ГК per os	93 (56,7)
ГК внутрисуставно	14 (8,5)
Нестероидные противовоспалительные препараты	141 (86)
ГИБП/иJAK, назначенные в период госпитализации, абс. (%)
Игнибитор фактора некроза опухоли α	26 (15,9)
Ингибиторы ИЛ-6	43 (26,2)
Ритуксимаб	77 (47,0)
Абатацепт	1 (0,6)
иJAK	17 (10,4)

 

Текущую активность заболевания оценивали с помощью DAS-28, который измеряется по скорости оседания эритроцитов – DAS28-СОЭ, DAS28-СРБ, CDAI, SDAI, Визуальной аналоговой шкалы (ВАШ), оценки уровня СОЭ и СРБ. Для определения выраженности ряда клинических проявлений РА использовали опросники: HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire-Disability Index), BPI (Brief Pain Inventory), СSI (Central Sensitization Inventory), HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale – Госпитальная шкала тревоги и депрессии), PainDetect (опросник нейропатической боли), FSS (Шкала оценки тяжести астении), PCS (Шкала катастрофизации боли), FiRST (Fibromyalgia Rapid Screening Tool), FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue).

Эффективность лечения ГИБП/иJAK оценивали через 6 мес после инициации терапии новыми препаратами этих групп путем анализа динамики DAS28-СРБ. В случае достижения ремиссии или НВА заболевания (DAS28-СРБ≤3,2) пациент относился к группе «ответчиков», в противном же случае он входил в группу «неответчиков».

Для выявления факторов, ассоциированных с недостаточной эффективностью терапии при переключении ГИБП/иJAK, группы «неответчиков» (группа 1) и «ответчиков» (группа 2) сопоставлены по ряду исходных клинических параметров.

Статистический анализ данных проводили с использованием стандартного пакета для статистического анализа IBM SPSS Statistics 27 (IBM Corp., США). Количественные переменные представлены в виде средних значений и стандартного отклонения (М±σ), при отсутствии нормального распределения в группах – как медиана с интерквартильным интервалом (Ме [25-й, 75-й перцентили]). Проверку нормальности распределения осуществляли с помощью критерия Шапиро–Уилка. Качественные переменные представлены абсолютными значениями и их относительными частотами (%). При оценке полученных результатов использовали χ² Пирсона и точный критерий Фишера (анализ таблиц сопряженности). Для оценки риска развития неэффективности терапии вычисляли показатель отношения шансов (ОШ) с подсчетом 95% доверительного интервала (95% ДИ) с помощью логистического регрессионного анализа. Прогностическая модель построена при помощи бинарной логистической регрессии. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Данное исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой» (протокол №23 от 17.11.2022). Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Результаты

Через 6 мес наблюдения 80 (48,8%) пациентов после инициации нового препарата из группы ГИБП/иJAK не достигли ремиссии/НВА по DAS28-СРБ. Эти пациенты отнесены к группе 1. Соответственно, 84 (51,2%) больных, достигших ремиссии/НВА по DAS28-СРБ на фоне использования новой терапии, отнесены к группе 2.

Пациенты группы 1 имели статистически достоверно более высокий индекс МТ (ИМТ), более поздний возраст начала РА, менее выраженную рентгенологическую стадию, у них чаще встречались такие системные проявления, как васкулит и нейропатия, они имели исходно большее число болезненных суставов (ЧБС) и число припухших суставов (ЧПС), более выраженные оценку активности заболевания пациентом (ОАЗП) и оценку активности заболевания врачом (ОАЗВ), оценку активности по DAS28-СРБ, СDAI и SDAI, более высокое значение по опросникам PainDetect, HADS депрессия, FSS, CSI, FiRST, FACIT-F, более высокую оценку по параметрам опросника BPI, таким как самая сильная боль за 24 ч, средняя боль за 24 ч, боль на момент осмотра, влияние боли на повседневную активность, влияние боли на способность ходить, влияние боли на сон (табл. 2, 3).

 

Таблица 2. Клиническая характеристика пациентов с недостаточным (группа 1) и хорошим (группа 2) ответом на вновь назначенные после переключения ГИБП/иJAK

Table 2. Clinical characteristics of patients with poor (Group 1) and good (Group 2) response to post-switch bDMARDs/iJAK

Параметры	Группа 1 (n=80)	Группа 2 (n=84)	p
Пол (жен.), абс. (%)	67 (83,8)	75 (89,3)	0,129
Возраст, полных лет, М±SD	48,5±13,4	44,7±13,4	0,089
ИМТ, М±SD	28,4±6,9	24,9±5,6	<0,001*
Возраст дебюта РА, полных лет, М±SD	37±15,1	31,2±16,1	0,018*
Длительность РА, Me [25-й, 75-й перцентили]	10 [5, 25; 15, 75]	12 [8; 18, 75]	0,123
Курение, абс. (%)	26 (32,5)	25 (29,8)	0,705
Клиническая стадия, абс. (%):
II	53 (66,3)	46 (54,8)	0,079
III	27 (33,8)	38 (45,2)
Рентгенологическая стадия, абс. (%)
II	43 (53,8)	38 (45,2)	0,021*
III	25 (31,3)	18 (21,4)
IV	12 (15,0)	28 (33,3)
Системные проявления, абс. (%)	15 (18,8)	21(25,0)	0,334
Ревматоидные узлы, абс. (%)	26 (32,5)	19 (22,6)	0,156
Синдром Шегрена, абс. (%)	3 (3,8)	2 (2,4)	0,676
Васкулит, абс. (%)	7 (8,8)	1 (1,2)	0,031*
Нейропатия, абс. (%)	7 (8,8)	1 (1,2)	0,031*
Поражение легких, абс. (%)	3 (3,8)	3 (3,6)	0,801
РФ+, абс. (%)	60 (75)	66 (78,6)	0,60
АЦЦП+, абс. (%)	58 (72,5)	59 (70,2)	0,75
СОЭ, мм/ч, Me [25-й, 75-й перцентили]	33,5 [13, 25; 64, 75]	35 [14; 57, 5]	0,85
СРБ, мг/л, Me [25-й, 75-й перцентили]	13,5 [2; 35, 98]	8,4 [3, 5; 27, 05]	0,48

*Здесь и далее в табл. 3, 4: статистически значимые различия; p<0,05.

 

Таблица 3. Дополнительные параметры пациентов в группах «ответчиков» и «неответчиков»

Table 3. Additional parameters of responders and non-responders

Показатель, Ме [25-й, 75-й перцентили]	Группа 1 (n=80)	Группа 2 (n=84)	р
ЧБС	13 [8, 25–18]	9 [6–12]	<0,001*
ЧПС	7 [4–10]	5 [3, 25–8]	0,043*
ОАЗП, 100 мм ВАШ	70 [60–80]	70 [60–70]	0,01*
ОАЗВ, 100 мм ВАШ	70 [60–70]	60 [52, 5–70]	0,018*
СОЭ, мм/ч	33,5 [13, 25–64, 75]	35 [14–57, 5]	0,83
СРБ, г/л	13,5 [2–35, 96]	8,4 [3, 5–27, 05]	0,48
DAS28-СРБ, М±SD	5,51±0,94	5,04±0,86	0,001*
SDAI, Ме	36,6 [27, 37–44, 79]	29,62 [23, 26–35, 46]	<0,001*
CDAI, Ме	35 [26, 25–41, 75]	26,75 [21–34]	<0,001*
HAQ, Ме	1,875 [1, 375; 2, 5]	1,5 [1; 2]	0,088
PainDetect	14 [9; 20]	10 [4, 25; 14, 75]	0,03*
HADS тревога	7 [4; 11]	7 [5; 9]	0,85
HADS депрессия	8 [5; 11]	6 [3; 9]	0,003*
FSS	53 [40, 25; 59]	45 [31; 55]	0,013*
CSI, М±SD	47,25±14,56	40,82±14,77	0,006*
FiRST	4 [2, 25; 5]	3 [1; 4]	0,045*
FACIT-F	24,89±11,33	29,07±11,02	0,018*
PCS	28,5 [17; 41]	22 [13, 25; 33, 75]	0,061
BPI: самая сильная боль за 24 ч	7 [6; 8]	6,5 [5; 7]	0,007*
BPI: самая слабая боль за 24 ч	4 [2; 6]	3 [2; 5]	0,064
BPI: средняя боль за 24 ч	6 [4; 7]	5 [3; 6]	0,001*
BPI: боль на момент опроса	7 [5; 8]	6 [4; 7]	0,005*
BPI: влияние боли на повседневную активность	5 [7; 9]	3 [6; 8]	0,012*
BPI: влияние боли на настроение	6 [4; 9]	5 [3; 7]	0,161
BPI: влияние боли на способность ходить	5 [7; 9]	5 [3; 7]	0,001*
BPI: влияние боли на способность выполнять работу по дому	7 [5; 9]	6 [3; 8]	0,125
BPI: влияние боли на отношения с людьми	4,5 [2; 7]	3 [1; 6]	0,121
BPI: влияние боли на сон	7 [4, 25; 9]	5 [2; 8]	0,005*
BPI: влияние боли на способность получать удовольствие	7 [4; 9]	5 [2; 8]	0,166

 

Одинаковое число больных в группах 1 и 2 получали метотрексат (36,3 и 28,6%; р=0,293), лефлуномид (33,8 и 27,4%; р=0,376), сульфасалазин (12,5 и 7,1%; р=0,298). Гидроксихлорохин реже использовали в группе 1, чем в группе 2 (3,8 и 17,9%; р=0,005). Глюкокортикоиды (ГК) значимо чаще применяли в группе 1 (66,3 и 47,6%; р=0,016). Нестероидные противовоспалительные препараты применяли одинаково часто (87,5 и 84,5% соответственно; р=0,583).

Нами разработана прогностическая модель для определения вероятности неэффективности терапии ГИБП/иJAK у пациентов с РА после переключения в зависимости от анамнестических факторов методом бинарной логистической регрессии. Наблюдаемая зависимость описывается уравнением (1):

P=1/(1+e^-z)×100%;

z=-5,4+0,1×X_ИМТ–1,1×X_РФ+

+0,085×X_ЧБС+0,059×X_PAINDETECT+0,19×

+X_{BPI_боль_средн}+0,998×X_ГК (1),

где P – вероятность неэффективности терапии ГИБП/иJAK после переключения (%), X – ИМТ (кг/м²), X_РФ – наличие РФ (0 – отсутствие, 1 – наличие), X_ЧБС – ЧБС, оцениваемое исходно, X_PAINDETECT – значение опросника PainDetect, X_{BPI_боль_средн} – значение опросника BPI средняя боль, X_ГК – наличие приема ГК на момент осмотра (0 – отсутствие, 1 – наличие).

Полученная регрессионная модель является статистически значимой (p<0,001). Исходя из значения коэффициента детерминации Найджелкерка, 32,5% дисперсии вероятности выявления неэффективности терапии ГИБП/иJAK определяются факторами, включенными в модель (1).

Исходя из значений регрессионных коэффициентов, ИМТ, ЧБС, значение опросника PainDetect, значение опросника BPI (средняя боль), а также прием ГК на момент осмотра имели прямую связь с вероятностью неэффективности терапии ГИБП/иJAK. Такой предиктор, как серопозитивность по РФ, показал обратную связь с вероятностью развития неэффективности лечения ГИБП/иJAK при переключении терапии. Характеристики каждого из факторов представлены в табл. 4.

 

Таблица 4. Характеристики связи предикторов модели (1) с вероятностью неэффективности терапии ГИБП/иJAK

Table 4. Characteristics of the association between the predictors of model (1) and the probability of ineffectiveness of bDMARDs/iJAKs

Предикторы	Нескорректированное ОШ		Скорректированное ОШ
	95% ДИ	р	95% ДИ	p
ИМТ	1,10; 1,04–1,16	<0,001*	1,12; 1,04–1,20	<0,001*
РФ	0,94; 0,45–1,94	0,864	0,33; 0,13–0,85	0,021*
ЧБС	1,10; 1,05–1,17	<0,001*	1,10; 1,02–1,16	0,01*
PainDetect	1,08; 1,03–1,14	<0,001*	1,06; 1,01–1,12	0,03*
BPI (средняя боль)	1,3; 1,10–1,53	0,002	1,21; 1,01–1,46	0,044*
Прием ГК на момент осмотра	2,16; 1,15–4,06	0,016*	2,71; 1,30–5,68	0,008*

 

Пороговое значение логистической функции P определено с помощью метода анализа ROC-кривых. Полученная кривая представлена на рис. 1.

 

Рис. 1. ROC-кривая, характеризующая зависимость вероятности неэффективности ГИБП/иJAK у пациентов при переключении терапии от значений прогностической функции (1).

Fig. 1. ROC-curve showing the dependence of the probability of bDMARD/JAK inhibitor failure in patients switching therapy on the values of the prognostic function (1).

 

Площадь под ROC-кривой составила 0,79±0,035 (95% ДИ 0,72–0,86), значение логистической функции (1) в точке cut-off – 45%. При значениях p выше или равных 45% определяли высокий риск неэффективности ГИБП/иJAK у пациентов с переключением терапии, а при значениях p<45% – низкий риск неэффективности ГИБП/иJAK. Чувствительность и специфичность модели (1) при данном пороговом значении составили 77,5 и 70,2% соответственно.

Обсуждение

Согласно полученным данным пациенты с РА, у которых отмечали неадекватный терапевтический ответ при повторном переключении ГИБП/иJAK, характеризовались более высокой активностью заболевания, более интенсивной болью, избыточной МТ, признаками центральной сенситизации и психоэмоциональными нарушениями, а также потребностью в использовании ГК.

Основными предикторами, которые, согласно регрессионной модели, представляли наибольшую ценность для прогноза неэффективности вновь назначенной терапии ГИБП/иJAK, оказались ИМТ, серонегативность по РФ, ЧБС, числовое значение по опроснику PainDetect (признаки невропатической боли), BPI (средняя боль) и прием ГК на момент осмотра.

Важно, что многие из приведенных параметров ранее отмечены российскими учеными в ходе ретроспективного анализа и проспективных исследований эффективности и безопасности БПВП (включая ГИБП) при РА. Это касается таких предикторов, как ИМТ, отсутствие РФ, психоэмоциональные нарушения, необходимость использования ГК [32, 33].

Данный вопрос также рассматривался в ряде исследований зарубежных ученых. Так, Y. Khader и соавт. [34] провели метаанализ 21 исследования (n=16934), в которых оценивали факторы, влияющие на достижение ремиссии РА при использовании ГИБП. Показано, что неадекватный ответ на ГИБП (недостижение ремиссии) связан с наличием таких параметров, как пожилой возраст (ОШ 0,98 [95% ДИ 0,97–0,99]; p<0,00001), женский пол (ОШ 0,66 [95% ДИ 0,56–0,77]; p<0,00001), курение (ОШ 0,86 [95% ДИ 0,75–0,99]; p=0,04), ожирение (ОШ 0,95 [95% ДИ 0,9–0,99]; p=0,02), низкий функциональный статус (ОШ 0,62 [95% ДИ 0,48–1,27]; p<0,00001), высокая активность РА (ОШ 0,90 [95% ДИ 0,85–0,96]; p=0,0005), повышение СОЭ (ОШ 0,99 [95% ДИ 0,98–1,00]; p=0,009).

Согласно данным британского регистра BSRBR-RA, включавшего 13 502 пациента с РА, получавших ГИБП, переключение на 3-й препарат (ситуация, соответствующая нашему исследованию) потребовалось 867 (6%). Параметрами, ассоциированными с необходимостью данного переключения, стали женский пол, более молодой возраст, меньшая продолжительность заболевания, более высокая ОАЗП, более высокий HAQ, курение, ожирение и социальные проблемы [22].

G. McDermott и соавт. [16] представили данные анализа факторов, ассоциированных с развитием множественных переключений ГИБП/иJAK у 6040 больных РА. Среди них 404 соответствовали критериям D2T (Difficult-to-Treat – трудноизлечимый). Пациенты со множественными переключениями были моложе (в среднем 47,2 года vs 55,2 года; p<0,001), чаще женского пола (91,8% vs 76,1%; p=0,006) и являлись курильщиками (68,9% vs 49,9 %; p=0,005). Авторы данного исследования не выявили клинических факторов, связанных с неадекватным ответом на ГИБП/иJAK.

Большой интерес представляет недавно опубликованная работа канадских ученых W. Qi и соавт. [35], представляющая анализ D2T по данным ретроспективного исследования (417 больных РА, 24% D2T-пациентов с РА). Факторами, ассоциированными с необходимостью 3-го и более переключений ГИБП/иJAK, стали выраженная невоспалительная боль и прием ГК.

Необходимо отметить, что среди факторов, взаимосвязанных с возможной неудачей при переключении ГИБП/иJAK, большую роль играли субъективные проявления болезни, относящиеся к параметрам, оцениваемым самим пациентом, прежде всего боль (ЧБС, счет по PainDETECT и BPI). Роль хронической боли и ее патогенетических аспектов, таких как дисфункция ноцицептивной системы, активно обсуждается в мировой медицинской литературе [15]. Однако возможность развития «остаточной» (резидуальной) и невоспалительной боли, не связанной с персистенцией системного аутоиммунного воспаления, требует взвешенной оценки результатов применения ГИБП/иJAK, основанной на использовании стандартных индексов активности (например, наиболее популярного в нашей стране DAS28) [13, 36]. Если неудовлетворенность назначенным лечением в большей степени связана с субъективными параметрами, то изменения базисной терапии, в том числе переключения ГИБП/иJAK, представляются нецелесообразными. В данной ситуации состояние пациента может быть значительно улучшено при рациональном использовании обезболивающих препаратов, применении психотерапии и психофармакотерапии, а также немедикаментозных методов [37–42].

Заключение

Согласно полученным данным недостаточный ответ на последующую терапию ГИБП/иJAK ассоциирован с рядом исходных характеристик: высокой активностью заболевания, интенсивной болью, повышенным ИМТ, наличием признаков центральной сенситизации, нейропатической боли, психоэмоциональными нарушениями, а также потребностью в приеме ГК. Несомненно, требуются дальнейшие более крупные и длительные исследования для определения предикторов неэффективности при переключении ГИБП/иJAK в реальной клинической практике.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Статья подготовлена в рамках фундаментальной научной тематики «Разработка персонализированной программы лечения рефрактерного РА на основе изучения молекулярно-генетических и молекулярно-биологических предикторов. Создание и апробация регистра пациентов с ревматоидным артритом, резистентных к базисной противовоспалительной терапии» FURS-2022-008 (государственное задание №1021051503137-7). Исследование не имело спонсорской поддержки.

Funding source. This article was prepared as part of the fundamental research project "Development of a personalized treatment program for refractory RA based on the study of molecular genetic and molecular biological predictors. Creation and testing of a registry of patients with rheumatoid arthritis resistant to conventional disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) FURS-2022-008 (state assignment No. 1021051503137-7). The study did not receive sponsorship support.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой» (протокол №23 от 17.11.2022). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.

Ethics approval. The study was approved by the local ethics committee of Nasonova Research Institute of Rheumatology (protocol No. 23 dated 17.11.2022). The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of the Helsinki Convention.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

About the authors

Anastasia O. Bobkova

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Author for correspondence.
Email: nasta07041@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9958-8988

аспирант, врач-ревматолог

Russian Federation, Moscow

Aleksander M. Lila

Nasonova Research Institute of Rheumatology; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: nasta07041@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6068-3080

чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф., дир., зав. каф. ревматологии

Russian Federation, Moscow; Moscow

Andrey E. Karateev

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: nasta07041@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1391-0711

д-р мед. наук, зав. лаб. патофизиологии боли и полиморфизма ревматических заболеваний

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files