The practice of using a domestic antiviral drug in the etiotropic therapy of acute respiratory viral infection

Full Text

ДИ – доверительный интервал

ОРВИ – острая респираторная вирусная инфекция

ПЦР – полимеразная цепная реакция

ТКФ – точный критерий Фишера

 

Введение

Несмотря на развитие медицины и появление новых лекарственных средств, острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) остаются наиболее распространенной патологией. Появление новых угроз, таких как COVID-19, только подчеркивает актуальность проблемы лечения и профилактики ОРВИ.

Полиэтиологичность ОРВИ создает серьезные трудности для их профилактики и терапии. Эффективные средства этиотропной терапии и вакцины используются главным образом для лечения и профилактики гриппа. Между тем на грипп приходится 12–15% всех случаев ОРВИ [1, 2]. Таким образом, при лечении ОРВИ негриппозной этиологии предпочтение отдают использованию химиотерапевтических препаратов и повышению иммунологической реактивности организма [1, 3–7]. Подобная тактика также показала свою низкую эффективность при появлении пандемического штамма коронавируса в 2019 г. Разработка новых средств этиотропной терапии ОРВИ представляется актуальной и крайне важной задачей в свете текущей эпидемиологической ситуации и при неблагоприятных прогнозах.

Противовирусное средство риамиловир зарегистрировано в Российской Федерации в 2014 г. для терапии гриппа и включено в клинические рекомендации Минздрава России «Грипп у взрослых» (2017 г.). Проведенные доклинические исследования показали высокую эффективность препарата риамиловир в отношении аденовируса, респираторно-синцитиального вируса, вируса краснухи, вируса парагриппа и ряда других [8–10]. Согласно утвержденной Минздравом России и действующей в настоящее время инструкции по применению лекарственного препарата риамиловир рекомендуемая дозировка – 250 мг (суточная доза 750 мг; регистрационный номер ЛП-002604). В то же время результаты исследования специфических видов токсичности и эффективности риамиловира в доклинических исследованиях позволили рекомендовать суточную дозу для человека – 7–14 мг/кг (диапазон эффективных доз для человека – 1–20 мг/кг), что при средней массе тела 70 кг составляет 500 мг/сут [5, 8, 10]. В этом случае для поддержания постоянной концентрации препарата в крови возможно использовать дозировку 100 мг препарата с кратностью приема 5 раз в сутки.

Для оценки эффективности и подбора оптимальной дозы препарата риамиловир у больных ОРВИ различной этиологии в 2018–2019 гг. проведено рандомизированное двойное слепое сравнительное плацебо-контролируемое исследование.

Результаты исследования показали высокую эффективность и той, и другой схемы терапии. Для выявления оптимальной схемы лечения принято решение о проведении исследования с привлечением большего числа пациентов [11].

Цель исследования – оценка эффективности, безопасности, переносимости, а также определение оптимальной дозы препарата риамиловир у пациентов с диагнозом ОРВИ.

Материалы и методы

В исследование включили 270 больных ОРВИ негриппозной этиологии, наблюдавшихся в 2019–2020 гг. в 16 центрах, в том числе: ФГБУ «НИИ гриппа им. А.А. Смородинцева», ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации – Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна», ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России. У всех пациентов зарегистрирована легкая или средней тяжести форма заболевания. В анализ включали больных с лабораторно подтвержденным методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) наличием антигенов ОРВИ и отсутствием антигенов вирусов гриппа в назофарингеальных мазках.

Аналогично с исследованием 2018–2019 гг. пациенты распределены в 3 группы в соотношении 1:1:1 по 90 человек в каждую в зависимости от схемы лечения (или плацебо):

• терапевтическая группа, I – риамиловир в капсулах 100 мг внутрь, по 1 капсуле 5 раз в день, в течение 5 дней;
• терапевтическая группа, II – риамиловир в капсулах 250 мг внутрь, по 1 капсуле 3 раза в день и по 1 капсуле плацебо 2 раза в день, в течение 5 дней;
• контрольная группа, III (группа плацебо) – по 1 капсуле плацебо 5 раз в день, в течение 5 дней.

Группы больных однородны по таким показателям, как рост, масса тела, индекс массы тела, возраст, частота пульса, систолическое и диастолическое артериальное давление. Для проверки гипотезы об однородности групп использовали однофакторный дисперсионный анализ ANOVA. Статистических различий ни по одному из демографических показателей на этапе скрининга не выявлено.

Досрочно закончили исследование по одному пациенту в каждой группе. Причина окончания – отзыв информированного согласия.

В ходе исследования всем больным разрешался прием следующих средств симптоматической терапии:

• при температуре выше 38,0ºC: ибупрофен – перорально по 200 мг до 2 раз в сутки;
• полоскание ротоглотки:

– 0,02% раствором фурацилина 2–3 раза в день;

– 10–15 мл раствора (или орошение 3–4-кратным нажатием распылителя) бензилдиметил [3-(миристоиламино)пропил] аммоний хлорида 3–4 раза в сутки;

• сосудосуживающие средства местного действия: ксилометазолин, капли назальные 0,1% – по 1–2 капли в каждый носовой ход не более 3 раз в сутки;
• отхаркивающие средства: амброксол перорально по 30 мг 2–3 раза в день (таблетки или сироп);
• противокашлевые: бутамират, таблетки 50 мг – по 1 таблетке (или таблетки 20 мг – по 2 таблетки) каждые 8–12 ч или сироп 1,5 мг/мл – по 15 мл (или сироп 0,8 мг/мл – по 30 мл) 4 раза в сутки;
• таблетки для рассасывания на основе антисептиков и дезинфицирующих средств: бензидамина хлорид 3 мг + цетилпиридиния хлорида моногидрат 1 мг, таблетки для рассасывания – 3–4 таблетки в сутки).
• витамины: в качестве общеукрепляющего средства рекомендован прием аскорбиновой кислоты в суточной дозе 500–1000 мг.

Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом при ФГБУ «НИИ гриппа им. А.А. Смородинцева». Пациентов включали в исследование после подписания информированного согласия.

Эффективность оценивали на основании первичных и вторичных конечных точек у пациентов с ОРВИ (с лабораторно подтвержденным методом ПЦР наличием антигенов ОРВИ, отсутствием антигенов вирусов гриппа), принявших хотя бы один раз препарат и соответствующих критериям отбора (популяция intent-to-treat – ITT).

Первичная конечная точка: время до наступления стойкого улучшения клинических симптомов (лихорадка, озноб, недомогание, головная боль, боли в мышцах, боли в глазных яблоках, кашель, охриплость, боли в горле, чиханье, насморк, заложенность носа) по шкале тяжести состояния при ОРВИ (меньше или равно 2 балла при условии наличия не более 1 балла для одного симптома) при нормализации температуры (менее 37ºС) [под стойким улучшением подразумевается сохранение симптомов улучшения на протяжении не менее 21,5 ч].

Вторичные конечные точки:

• площадь под кривой «балл по шкале тяжести состояния пациента с ОРВИ – время» в течение 5 дней терапии;
• время до нормализации температуры от момента начала лечения, измеряемое в часах (под нормализацией понимают установление температуры тела ниже 37ºС без подъема выше данных значений в последующий период до визита 2). В качестве статистических характеристик групп в каждый визит представлены средние величины, медианы и их 95% доверительный интервал (ДИ) при описании результатов анализа выживаемости, стандартные отклонения, нижний и верхний квартили (Q1, Q2) и объемы выборки.

Для сравнительного анализа длительности симптомов использован анализ выживаемости Каплана–Мейера. При статистической обработке количественных признаков применены методы дисперсионного анализа и непараметрические методы: критерии Фридмана и Вилкоксона для сравнения каждой группы в динамике и критерии Краскела–Уоллиса и Манна–Уитни для сравнения групп между собой. Для анализа качественных и ранговых признаков построены таблицы сопряженности и применен точный критерий Фишера (ТКФ).

В анализ эффективности вошли все пациенты, рандомизированные в исследование в полном соответствии с критериями отбора и получившие по крайней мере одну дозу исследуемого препарата.

Статистическая обработка проведена с использованием программного обеспечения SAS 9.4.

Результаты

На этапе скрининга пациентов типированы антитела к следующим ОРВИ: аденовирус, бокавирус, коронавирус, метапневмовирус, парагрипп, респираторно-синцитиальный вирус, риновирус.

К концу терапии не выявлено антигенов вирусов ОРВИ методом ПЦР.

Анализ выживаемости продемонстрировал, что терапевтические группы по шкале оценки тяжести статистически значимо различались от группы плацебо по времени наступления стойкого улучшения клинических симптомов по шкале тяжести состояния при ОРВИ (р<0,0001) в популяции ITT. Так, медианы (95% ДИ) в группе I и II составили в днях 5 (5–5) и 5 (5–5) дней или 121 (114–124,5) и 120 (110,75–122,3) ч соответственно, статистически значимо не отличались друг от друга, в то же время в группе плацебо (группа III) показатель составил 7 (6–7) дней или 162,0 (149,4–170,5) ч, что статистически значимо больше по сравнению с терапевтическими группами (р_1–3<0,0001 и р_2–3=0,0002 соответственно). Аналогичные результаты получены для популяции РР.

Вместе с тем больные в терапевтических группах статистически значимо не различались от группы плацебо по времени наступления стойкого исчезновения катарально-респираторного синдрома по шкале тяжести состояния при ОРВИ (р=0,9867). Так, медианы (95% ДИ) в группе I, II и III составили 183,0 (171,7–197,5), 181,4 (170,8–209,1) и 193,1 (179,2–201,2) ч соответственно. Усредненные показатели площади под кривой «балл по шкале тяжести состояния пациента с ОРВИ – время» в течение 5 дней терапии (0–5-е сутки) не различались между терапевтическими группами и плацебо (тест Краскела–Уоллиса, р=0,1717).

Терапевтические группы (I и II) статистически значимо отличались от группы контроля (группа III) на 4-й день терапии (р_1–3=0,0017, p_2–3=0,0044); см. таблицу.

Усредненные показатели площади под кривой «балл по шкале тяжести состояния пациента с ОРВИ – время» после 5 дней терапии статистически значимо различались между группами (тест Краскела–Уоллиса, р=0,0185). Попарный анализ показал, что различия наблюдались между группами I и III (p_1–3=0,0099) и II, III (p_2–3=0,0235).

Анализ выживаемости продемонстрировал, что терапевтические группы статистически значимо различались от группы плацебо по времени до нормализации температуры тела (р<0,0001). Так медианы (95% ДИ) в группе I и II составили 117,6 (109,0–121,7) и 109,8 (110,75–122,3) ч соответственно, статистически значимо не отличались друг от друга, в то же время в группе плацебо (группа III) показатель составил 137,0 (114,1–157,0) ч, что статистически значимо больше по сравнению с другими группами (р_1–3=0,0001 и р_2–3<0,0001 соответственно); см. рисунок на цветной вклейке.

Кривая анализа выживаемости Каплана-Мейера времени до нормализации температуры от момента появления первых симптомов заболевания по группам.

Терапевтические группы статистически значимо не отличались от группы плацебо по времени стойкого исчезновения всех симптомов по шкале тяжести состояния при ОРВИ (р=0,9067).

Зафиксировано существенно больше пациентов с нормализацией температуры к концу 3-го дня в терапевтических группах I и II: 65,6 и 70,0% соответственно по сравнению контролем – 22,2% (ТКФ; р=0,0002). Превосходство сохранялось к концу 5-го дня от начала терапии и достигало 98,9, 98,9% в терапевтических группах в сравнении с 67,8% (ТКФ; р<0,0001) в контроле, к концу 6-го дня различия нивелировались.

По обобщенному показателю средней температуры тела терапевтические группы (I и II) статистически значимо отличались от группы контроля (группа III) на 3, 4 и 5-й дни терапии (р=0,0047, p≤0,0001 и p≤0,0001 соответственно), в последующие дни различия нивелировались. Группы I и II между собой не различались.

По среднему баллу по шкале оценки тяжести состояния при ОРВИ катарально-респираторного синдрома терапевтические группы (I и II) статистически значимо отличались от группы контроля (группа III) на 4-й день терапии (р_1–3=0,0017, p_2–3=0,0044). Терапевтическая группа I отличалась от группы контроля (группа III) на 5-й день терапии (р_1–3=0,0275). Группы I и II между собой не различались.

По среднему баллу по шкале оценки тяжести состояния при ОРВИ катарально-респираторного синдрома у пациентов исследуемые группы статистически значимо различались на 4-й день терапии (р=0,0451, тест Краскела–Уоллиса), однако при попарном сравнении различия между группами не достигали значимых значений (тест Манна–Уитни).

Средний балл по шкале оценки тяжести состояния при ОРВИ катарально-респираторного синдрома (вторичная конечная точка)
		Значение	Среднее отклонение	Мин	Макс	Медиана	Q1	Q3	Тест Краскела–Уоллиса	Тест Манна–Уитни
Скрининг	I	6,49	2,27	2	12	6	5	8	0,3776	нп
	II	6,93	2,6	1	13	7	5	9
	III	6,68	2,37	2	13	7	5	8
День 1	I	5,72	2,41	1	15	6	4	7	0,2189	нп
	II	6,12	2,52	1	11	6	4	8
	III	6,26	2,18	2	12	6	5	8
День 2	I	5	2,38	0	14	5	3	6	0,319	нп
	II	5,18	2,25	1	11	5	4	6
	III	5,46	2,19	1	12	5	4	7
День 3	I	4,24	2,45	0	11	4	3	6	0,6194	нп
	II	4,1	2,23	0	12	4	2	5
	III	4,26	1,91	0	11	4	3	5
День 4	I	2,14	1,64	0	9	2	1	2	<0,0001	р1–2=0,9008
	II	2,57	2,13	0	10	2	1	3		р1–3=0,0017
	III	3,21	1,9	0	10	3	2	5		р2–3=0,0044
День 5	I	1,69	1,37	0	6	2	1	2	0,0023	р1–2=0,5674
	II	1,91	2,04	0	10	2	0	2		р1–3=0,0275
	III	2,51	1,87	0	9	2,5	1	4		р2–3=0,1067
День 6	I	1,06	1,12	0	4	1	0	2	0,0726	нп
	II	1,32	1,65	0	9	1	0	2
	III	1,73	1,79	0	7	1	0	3
День 7	I	0,69	1,02	0	4	0	0	2	0,2501	нп
	II	1,04	1,54	0	8	0	0	2
	III	1,11	1,55	0	7	0	0	2
День 8	I	0,52	0,96	0	4	0	0	1	0,3781	нп
	II	0,72	1,07	0	5	0	0	2
	III	0,67	1,11	0	5	0	0	1
Примечание. Терапевтическая группа I отличалась от группы контроля (группа III) также на 5-й день терапии (р1–3=0,0275). Группы I и II между собой не различались; нп – неприменимо.

В течение всего исследования зарегистрировано 2 осложнения: по одному в группах I и III (и в том и в другом случае зафиксирован острый бронхит на 3-й день терапии). Статистических различий не наблюдалось.

Тяжелых осложнений не возникало ни в одной из групп.

Группы не различались по объему и длительности приема симптоматической терапии.

Заключение

Исследование показало высокую эффективность обеих предлагаемых схем терапии ОРВИ препаратом риамиловир в сравнении с плацебо. Различий в эффективности и безопасности предлагаемых схем терапии не выявлено. Таким образом, возможно рекомендовать практическое использование обеих схем лечения ОРВИ препаратом риамиловир. Однако, по мнению авторов, прием препарата 3 раза в день значительно удобнее для пациентов, повышает качество жизни и приверженность терапии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

D. A. Lioznov

Smorodintsev Research Institute of Influenza; Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Email: pavel.sorokin@azolpharma.com
ORCID iD: 0000-0003-3643-7354

д.м.н., и.о. дир., зав. каф. 

Russian Federation, Saint Petersburg

I. I. Tokin

Smorodintsev Research Institute of Influenza; Mechnikov North-Western State Medical University

Email: pavel.sorokin@azolpharma.com
ORCID iD: 0000-0002-9824-3945

к.м.н., зав. отд-нием, доц. каф.

Russian Federation, Saint Petersburg

T. G. Zubkova

Smorodintsev Research Institute of Influenza

Email: pavel.sorokin@azolpharma.com
ORCID iD: 0000-0001-8241-2567

к.м.н., зав. отд-нием

Russian Federation, Saint Petersburg

P. V. Sorokin

LLC «Azol Pharma»

Author for correspondence.
Email: pavel.sorokin@azolpharma.com
ORCID iD: 0000-0002-1477-8521

к.фарм.н., ген. дир

Russian Federation, Novouralsk

References

Supplementary files