Antiresorptive activity of pharmacological chondroitin sulfate in the older age group

Full Text

БНЧС – боль в нижней части спины

ИЛ – интерлейкин

ЛП – лекарственный препарат

МРТ – магнитно-резонансная томография

НПВП – нестероидный противовоспалительный препарат

ОА – остеоартрит

СРБ – С-реактивный белок

ФНО-α – фактор некроза опухоли α

ХП – хондропротектор

ХС – хондроитина сульфат

ЦОГ-2 – циклооксигеназа-2

ESCEO – Европейское общество по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита

NF-kB – ядерный фактор kB

SYSADOA (symptomatic slow acting drugs for osteoarthritis) – симптоматические препараты замедленного действия в терапии остеоартрита

Введение

Широкая распространенность болезней костно-мышечной системы и увеличение числа больных пожилого возраста, имеющих большой спектр сопутствующих заболеваний, ограничивает возможность назначения традиционных лекарственных препаратов (ЛП) в терапии боли [1]. Инволютивные изменения, как внутренние, так и внешние, являются одним из наиболее значимых факторов риска развития остеоартрита (ОА) [2]. У пожилых лиц дегенеративно-дистрофический процесс в суставе идет быстрее, нежели у лиц молодого возраста, и сопровождается резким уменьшением количества хондроитина сульфата (ХС), входящего в состав суставного хряща. Происходящая прогрессивная потеря гиалинового хряща и ремоделирование субхондральной кости сопровождаются синовиальным воспалением, что проявляется болевым синдромом в суставе.

Распространенность ОА увеличивается пропорционально возрасту: так, в популяции лиц старше 65 лет клинические проявления ОА могут наблюдаться примерно в 50% случаев [3]. В исследовании ROAD (Research on Osteoarthritis/Osteoporosis Against Disability) продемонстрирована высокая частота встречаемости (до 50%) дегенеративной патологии суставов в популяции лиц старше 60 лет [4, 5].

Повышение уровня цитокинов ведет к хронизации процесса при ОА

Суставная боль является серьезным фактором, ухудшающим качество жизни пожилых людей, которые и без того имеют ограниченную способность реагировать на дополнительные стрессоры. Вследствие локальных реакций воспаления хондроциты экспрессируют множество рецепторов, дополнительно вырабатывая воспалительные и катаболические медиаторы, что приводит к формированию боли [6]. Представленность хронического болевого синдрома в старшей возрастной группе: боли в кисти – 15%, шее – до 52%, нижней части спины (БНЧС) – до 45%, неспецифические боли в суставах нижней конечности – до 40% (среди них боль в бедре – 20%, коленях – 18%, стопе – 14%) [7]. В свою очередь, хроническая боль является фактором риска преждевременной смертности [8], развития раннего когнитивного расстройства [9].

В основе патогенеза ОА лежит воспаление хрящевой ткани сустава, что приводит к повреждению хряща и активирует сигнальные пути (TLR – Toll-like receptor, NOD-like receptor, receptor for advanced glycation) [10], запускающие «цитокиновый шторм», приводя к гиперпродукции провоспалительных цитокинов – интерлейкина (ИЛ)-1, ИЛ-6, ИЛ-18, фактора некроза опухоли α (ФНО-α) [11], провоспалительных ферментов, таких как циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2) [12], хемокинов (CC-chemokine ligand 2) [13], и ведет к образованию активных форм кислорода (Reactive Oxygen Species) [14, 15] и синтетазы оксида азота (nitric oxide synthase) [16], повышению уровня С-реактивного белка (СРБ) – маркера системного воспаления [17, 18].

Снижение экспрессии генов 508 медиаторов воспаления уменьшает цитокин-опосредованную интенсификацию воспаления, влияет на медиаторы воспаления внутри хондроцитов и во внеклеточном матриксе, ускоряя репарацию ДНК [19]. Так, при саркопении избыточная экспрессия ФНО-α, ИЛ-6 и других провоспалительных цитокинов приводит к дальнейшему усилению деградации скелетных мышц. Действие провоспалительных цитокинов проявляется в увеличении, прежде всего, экспрессии каскада ядерного фактора kB (NF-kB) [12], тогда как активизация рецептора CD44 молекулами ХС нивелирует эффекты провоспалительного сигнального белка NF-kB. Ингибирование сигнального пути ФНО-α/NF-kB замедляет дистрофические изменения в мышцах.

Модуляция воспалительного процесса ХС

Патофизиологию ОА связывают со множественными микротравмами суставного хряща и образованием фрагментов внеклеточного матрикса. Эти фрагменты связываются с рецептором интегрина α5β1, CD44 и TLRs на хондроцитах и макрофагах синовиальной мембраны [20], где они активируют ряд патологических процессов, запускающих ядерную транслокацию белка-активатора-1 (AP-1) и NF-kB, усиливая экспрессию матриксных металлопротеаз, ИЛ-1β, ФНО-α, ЦОГ-2 и синтетазы оксида азота. Эта хроническая воспалительная реакция лежит в основе синовита и повреждения, ведущего к разрушению хрящевой ткани [21]. В исследовании in vivo (кролики) отмечены процесс ингибирования NF-kB под влиянием ХС, а также уменьшение биомаркеров воспаления, СРБ, ИЛ-6, синтетазы оксида азота [22].

Алгоритмы и рекомендации по ведению больных ОА

Европейским обществом по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита (European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases – ESCEO) разработан Алгоритм рекомендаций для лечения ОА [23], где применение симптоматических препаратов замедленного действия в терапии ОА (symptomatic slow acting drugs for osteoarthritis – SYSADOA) или хондропротекторов (ХП) составляет основу базового лечения (шаг 1). ХС, помимо прямого воздействия на выраженность болевого синдрома, оказывают еще и модулирующее влияние на уровень системного воспаления. ХП фармацевтического качества назначаются по зарегистрированным в инструкции показаниям. В ряде исследований показано, что ХП применяются у больных с аутоиммунными заболеваниями и сахарным диабетом 2-го типа [24].

Согласно рекомендациям ESCEO [25] и Американской коллегии ревматологии (American College of Rheumatology) [26] только фармацевтическая (лекарственная) субстанция ХС, а не ХС-содержащие биологически активные добавки, может быть использована в терапевтических целях, а также длительное применение ХС у пациентов с ОА, а не курсовое лечение. К ЛП, содержащим высокоочищенную фармацевтическую субстанцию ХС, относится Хондрогард [27], производимый из субстанции CS-BIOACTIVE^©Биоиберика С.А.У (Испания), получаемой из хрящевой ткани быка в условиях жесткого фармацевтического контроля постоянства молекулярного состава конечного продукта.

Согласно применяемой методологии «Системы классификации, оценки, разработки и экспертизы рекомендаций» (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation – GRADE) строится сегодня объективная оценка качества доказательной базы данных. Разделение рекомендаций проводится на основе консенсуса экспертов, голосующих за тот или иной вид лечения. Обновленный алгоритм лечения больных ОА на основании принципов доказательной медицины предлагает комплексный подход к лечению заболевания. Благодаря системе доказательств GRADE дано обоснование целесообразности назначения SYSADOA в качестве базисной терапии ОА, начиная с самого первого этапа лечения и не прекращая применения SYSADOA на всех последующих этапах, с пошаговым назначением дополнительных ЛП, что, безусловно, будет полезным для практикующих врачей [28].

Следует отметить неоднозначность мнений в отношении применения ХС. Согласно Рекомендациям Международной ассоциации по исследованию и изучению ОА (Osteoarthritis Research Society International), среди методов терапии ОА с назначением ХС у пациентов со старческой астенией отмечен низкий уровень консенсуса при лечении коленного сустава (уровень 4В – 26–40% «за – целесообразно», 60–74% «против») и генерализованного ОА (уровень 4А – 0–25% «за – целесообразно», 75–100% – «против») [29]. Столь неоднозначная оценка эффективности ХС («минимальное» преимущество или «отсутствие эффекта») может быть обусловлена тем, что не во все исследования включены препараты, содержащие фармацевтический ХС. Мы придерживаемся мнения экспертов ESCEO, считая их алгоритм наиболее приемлемым в терапии ОА.

Основные эффекты ХС при ОА

Биологическое действие ХС из различных препаратов зависит от молекулярной массы, источников сырья, плотности заряда и сульфатирования ХС. Фармакокинетические исследования показывают, что при пероральном приеме ХС отмечается уменьшение относительного количества несульфатированных дисахаридов ХС [30]. В ряде исследований доказаны [31] следующие эффекты ХП:

1) воздействие ХС на подавление апоптоза хондроцитов осуществляется посредством ингибирования ядерной транслокации NF-kB в ИЛ-1β-стимулированных хондроцитах; дифференциальный хемореактомный анализ молекулы показал, что он стимулирует ингибирование белков метаболизма простагландинов и лейкотриенов и матриксных металлопротеиназ, эффектов транскрипционного фактора NF-kB и ФНО-α;

2) противовоспалительный эффект обеспечивается ингибированием индуцированной ИЛ-1 экспрессии воспалительных цитокинов, хемокинов и факторов роста;

3) ХС тормозит ангиогенез в хряще, усиливает синтез факторов антиангиогенеза и тем самым уменьшает воспаление;

4) болезнь-модифицирующий эффект при ОА выражается в сокращении площади субхондральной резорбции. Именно антирезорбтивная активность ХС играет роль в ремоделировании тканей, пролиферации, миграции и дифференциации клеток, подавлении апоптоза, а также в активации и деактивации хемокинов и цитокинов за счет увеличения синтеза гиалуроновой кислоты и протеогликанов, подавления синтеза простагландина Е₂ и ИЛ-1, ИЛ-6, экспрессии цитокинов и NF-kB, ЦОГ-2.

Терапия ОА у лиц пожилого возраста

Гериатрический подход к терапии ОА заключается в комплексном подходе, при котором должны учитываться возрастные особенности и коморбидные с ним состояния (динапения и саркопения, падения или риск падений, снижение мобильности, остеопороз, полипрагмазия, деменция, депрессия, мальнутриция).

Состояние молекул ХС, экспрессируемых различными тканями (хрящ, сухожилие, мышцы и связки мышц), зависит от возраста, наличия ОА, сахарного диабета 2-го типа и другой патологии. Кроме того, фактором риска физических проблем у пациентов старше 60 лет является гиподинамия, которая проявляется:

1) в снижении синтеза противовоспалительных цитокинов и, соответственно, прогрессировании системного воспаления;

2) прогрессировании саркопении и, соответственно, снижении функционального статуса;

3) снижении метаболизма хрящевой и костной ткани и, соответственно, снижении мобильности и формировании болевого синдрома. Указанные факторы, в свою очередь, ведут к увеличению риска развития старческой астении и дестабилизации полиморбидности [32].

Антирезорбтивный эффект ХС

Влияние ХС на резорбцию субхондральной кости в эксперименте: статистически значимое (р=0,01) уменьшение площади резорбции при применении ХС (концентрация 200 нг/мл) в сравнении с физиологическим раствором [33]. В клиническом исследовании, в котором приняли участие 50 больных ОА коленного сустава, назначался ХС (капсула 500 мг), период наблюдения – в течение 6 мес, в ходе исследования отмечено уменьшение площади резорбтивной поверхности в субхондральной области [34].

В одном из отечественных пилотных исследований дана оценка антирезорбтивно-цитокиновой эффективности хондропротективной терапии ХС неспецифической БНЧС и ОА коленных суставов [6]. В исследование включены 116 пациентов, получавших внутримышечно инъекции ХС (Хондрогард) в комбинации с нестероидным противовоспалительным препаратом (НПВП), и 115 пациентов, получавших только НПВП. Каждому из больных назначался один из НПВП: мелоксикам (15 мг), нимесулид (200 мг), целекоксиб (200 мг) или эторикоксиб (60 мг) в течение 10 дней. В ходе исследования в сыворотке крови определяли содержание трансформирующего фактора роста β1 (ТФР-β1), ИЛ-1β и ИЛ-6. На фоне терапии ХС имелось статистически значимое (р<0,001) снижение уровня цитокинов ТФР-β1, ИЛ-1β и ИЛ-6.

В пилотном многоцентровом рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании на 69 пациентах (возраст от 40 до 80 лет) с ОА коленного сустава продемонстрировано, что применение ХС (800 мг ежедневно) тормозит потерю объема хряща при контроле магнитно-резонансной томографии (МРТ) [35]. Длительность наблюдения составила 6 и 12 мес. У обследуемых больных наблюдались клинические признаки синовита. При помощи МРТ измеряли объем хряща, толщину синовиальной оболочки сустава, область субхондральной пластинки и степень повреждения костного мозга. В ходе исследования статистически значимые различия (р=0,035; через 12 мес) получены в группе больных, принимающих ХС (n=35), по сравнению с группой плацебо (n=34). Сделан вывод: на фоне терапии ХС значительно уменьшились потеря объема хряща при ОА коленного сустава, начиная с 6 мес лечения, и степень повреждения субхондральной пластинки и костного мозга – к 12 мес [35]. Таким образом, ХС обладает структурным защитным действием в зоне хронического воспалительного суставного процесса.

В другом сравнительном исследовании продемонстрировано, что постоянный прием ХС в течение 2 лет тор- мозит прогрессирование ОА у пациентов старше 60 лет [36]. В исследовании приняли участие 194 пациента с ОА, из них 97 больных (средний возраст 61,4±9,3 года) принимали ХС (1200 мг/сут) и 97 больных (средний возраст 61,3±8,3 года) – целекоксиб (200 мг/сут). Период наблюдения составил 24 мес под контролем МРТ. В ходе исследования оценивали объем хряща, толщину синовиальной оболочки сустава, область субхондральной пластинки и степень повреждения костного мозга. Динамика изменения толщины синовиальной мембраны составила -0,66±22,72 мм на фоне приема ХС против +17,96±33,73 мм – целекоксиба; изменение объема хряща на фоне приема ХС составило -6,8±3,5% против -9,4±4,7% – целекоксиба. В данном исследовании показано преимущество длительного применения ХС перед целекоксибом в отношении сохраняемого объема хряща [36].

Представлен анализ систематических обзоров и данных метаанализа PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) согласно рекомендациям Кокрейновского руководства по систематическим обзорам мер воздействия (Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions) [37]. В ходе проведенного исследования сделаны выводы: прием перорального ХС превосходит плацебо в терапии ОА. В частности, метаанализ продемонстрировал следующие результаты:

1) препараты на основе фармацевтического ХС оказывают более выраженный эффект в отношении терапии болевого синдрома (-37%) и функционального состояния (-18%), нежели препараты ХС нефармакологического класса;

2) эффект ХС положительный при 3 и 12 мес как в отношении боли, так и функционального статуса;

3) одновременное назначение НПВП (перорально) существенно не изменяет эффекты ХС в отношении боли [37].

Заключение

ХС не только является важным «строительным материалом» хряща, но и оказывает противовоспалительный и антиоксидантный эффект. Применение ЛП на основе фармацевтического ХС (Хондрогард) способствует облегчению болевого синдрома и улучшению состояния хряща при болях в спине, суставах при ОА, а также оказывает положительное действие на процессы воспаления, в том числе ассоциированные с возрастными изменениями в организме (inflammaging, инфламэйджинг), за счет воздействия на вовлеченные сигнальные пути. Данный препарат также опосредованно может способствовать профилактике некоторых гериатрических проблем, а потому является одним из антивозрастных ЛП (anti-age medicine).

Приведенные данные еще раз свидетельствуют о болезнь-модифицирующей активности, в частности, антирезорбтивной, фармацевтического ХС.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

O. A. Shavlovskaya

International University of Restorative Medicine

Author for correspondence.
Email: shavlovskaya@1msmu.ru
ORCID iD: 0000-0003-3726-0730

д.м.н., доц. каф.

Russian Federation, Moscow

I. A. Zolotovskaya

Samara State Medical University

Email: shavlovskaya@1msmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-0555-4016

д.м.н., проф. каф.

Russian Federation, Samara

Yu. S. Prokofyeva

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry; Spasokukotsky City Clinical Hospital

Email: shavlovskaya@1msmu.ru

врач-невролог

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files