Prevalence of small bowel bacterial overgrowth in patients with functional dyspepsia: a meta-analysis

Full Text

ДВТ – дыхательный водородный тест

ДИ – доверительный интервал

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

СИБР – синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке

СРК – синдром раздраженного кишечника

ФД – функциональная диспепсия

ACG (American College of Gastroenterology) – Американский колледж гастроэнтерологов

Введение

Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке (СИБР) представляет собой клинический синдром, характеризующийся значительным увеличением количества бактерий в тонкой кишке и проявляющийся симптомами со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [1]. К наиболее частым клиническим проявлениям СИБР принято относить вздутие живота, флатуленцию, тошноту, абдоминальную боль, а также диарею [1, 2]. Согласно последним рекомендациям Американского колледжа гастроэнтерологов (American College of Gastroenterology – ACG), базисом диагностики СИБР являются дыхательные водородные тесты (ДВТ) с применением глюкозы или лактулозы, а лечение должно предусматривать антибактериальную терапию с использованием неабсорбируемых или системных антибиотиков [1].

Клиническое значение СИБР определяется его способностью мимикрировать симптомы ряда других заболеваний ЖКТ, усложняя дифференциальную диагностику в рутинной практике [3]. В настоящий момент СИБР рассматривается как возможный патогенетический механизм в формировании ряда заболеваний, ассоциированных с изменениями моторики ЖКТ, а также альтерацией качественного и количественного состава микрофлоры кишечника [3–5]. К настоящему времени накопилось достаточно много данных о частой ассоциации СИБР с воспалительными заболеваниями кишечника, целиакией, хроническим панкреатитом, неалкогольной жировой болезнью печени, циррозом печени, а также функциональными заболеваниями ЖКТ [6–12].

В настоящий момент в структуре функциональных заболеваний ЖКТ наиболее распространенными нозологическими единицами у взрослых являются синдром раздраженного кишечника (СРК) и функциональная диспепсия (ФД) [13]. Согласно обобщенным данным двух наиболее релевантных систематических обзоров, распространенность этих заболеваний как в развитых, так и в развивающихся странах колеблется в среднем от 10 до 20% [14, 15]. При этом для СРК и ФД достаточно часто характерен перекрест, потенциально свидетельствующий об определенной общности патогенетических механизмов, лежащих в основе этих заболеваний [16, 17]. Последние метаанализы демонстрируют, что СИБР достаточно часто выявляется у пациентов с СРК, с обобщенной частотой от 35,5 до 38% [11, 12]. Вместе с тем распространенность СИБР у пациентов с ФД изучена в меньшей степени [4, 5]. В одном из ранних исследований с применением ДВТ с лактулозой на небольшой выборке пациентов с ФД показано, что частота СИБР в этой когорте превышает 50% [18]. В другой работе, проведенной в Японии, продемонстрировано, что у 7% пациентов с рефрактерной ФД выявлен СИБР по данным ДВТ с глюкозой, а последующая 7-дневная антибактериальная терапия в этой группе привела не только к разрешению СИБР, но и к преодолению рефрактерности, ассоциированной с регрессом симптоматики ФД [19]. Таким образом, представляется, что клиническое значение СИБР у пациентов с ФД является недооцененным.

Цель метаанализа – систематизация данных о распространенности СИБР у пациентов с ФД.

Материалы и методы

Поиск исследований

Поиск исследований проводился в электронных базах данных MEDLINE/PubMed, EMBASE, Cochrane, Google Scholar, Российский индекс научного цитирования (РИНЦ) до июля 2020 г. В названных базах нами анализировались заголовки и абстракты. Для поиска использовалась следующая комбинация ключевых слов: «диспепсия», или «функциональная диспепсия», или «ФД», «синдром избыточного бактериального роста», или «СИБР», или «избыточный», а также их аналоги на английском языке (для поиска в международных базах данных). В базе данных MEDLINE/PubMed использовались следующие поисковые команды: «dyspepsia» [Title/Abstract] AND «small intestinal bacterial overgrowth» [Title/Abstract] или «hydrogen breath» [Title/Abstract]. Дополнительно проводился поиск релевантных абстрактов по электронным базам данных конференций Объединенной европейской гастроэнтерологической недели (United European Gastroenterology Week – UEG), ACG, Международной конференции по вопросам питания и пищевых продуктов (International Conference on Nutrition and Food – ICNF). В случае дублирования одной публикации в разных электронных базах данных в финальный анализ отбиралась только одна.

Критерии отбора исследований

Критерии включения в метаанализ: релевантные публикации в периодических рецензируемых зарубежных и российских изданиях; релевантные публикации в сборниках конгрессов; публикации с подробной описательной статистикой, позволяющей включить результирующие данные в метаанализ; исследования на взрослой популяции пациентов; исследования с применением валидированных тестов оценки СИБР в соответствии с рекомендациями ACG 2020 г.: ДВТ с применением глюкозы или лактулозы [1].

Статистический анализ

Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью специального программного обеспечения MedCalc 19.1.7 (Бельгия) в среде Microsoft Windows 10 (США). Результаты представлены в виде обобщенной частоты СИБР у пациентов с ФД (в процентах) и 95% доверительного интервала (ДИ). Гетерогенность между различными работами оценивалась при помощи Cochrane’s Q-критерия и I²-критерия. При результатах р<0,05 и I²>50 констатировалось наличие значимой гетерогенности. Вероятность наличия значимого публикационного смещения оценивалась при помощи построения воронкообразной диаграммы рассеяния, а также расчета корреляционного теста Бегга–Мазумдара и теста регрессии Эггера.

Результаты

Поиск исследований

Поиск по электронным базам данных выявил 44 работы для последующего анализа. Из них 19 исследований исключили, так как они не являлись оригинальными работами (15 – обзоры; 3 – экспериментальные работы; 1 – прочие нерелевантные работы). Отобранные 25 работ детально анализировались на соответствие критериям включения и наличие дублирующихся результатов, после чего 18 исследований исключили (рис. 1). В итоге 7 оригинальных исследований, отвечающих критериям, включены в настоящий метаанализ (см. таблицу) [18–24].

Рис. 1. CONSORT-диаграмма, детализирующая стратегию отбора исследований.

Характеристика отобранных исследований
Исследование	Страна	Методология определения СИБР	Число пациентов с ФД, n
M. Costa и соавт., 2012 [18]	Бразилия	ДВТ с лактулозой	23
S. Shimura и соавт., 2016 [19]	Япония	ДВТ с глюкозой	28
S. Ramanathan и соавт., 2017 [20]	Индия	ДВТ с глюкозой	50
G. Petzold и соавт., 2019 [21]	Германия	ДВТ с лактулозой/глюкозой/фруктозой	207
B. Nojkov и соавт., 2019 [22]	США	ДВТ с глюкозой	737
B. Adriana и соавт., 2019 [23]	Гватемала	ДВТ с лактулозой	47
C. Chojnacki и соавт., 2020 [24]	Польша	ДВТ с лактулозой	156

Характеристика включенных исследований

В итоговый анализ включено 7 исследований с участием 1248 пациентов с ФД, выполненных в Бразилии [18], Японии [19], Индии [20], Германии [21], США [22], Гватемале [23] и Польше [24]. В 3 исследованиях в качестве метода определения СИБР применялся ДВТ с лактулозой [18, 23, 24], в других 3 работах – ДВТ с глюкозой [19, 20, 22] и в 1 работе использовался комплексный подход с несколькими вариантами ДВТ [21].

Частота выявления СИБР

Обобщенная частота СИБР у пациентов с ФД составила 34,73% (95% ДИ 24,807–45,383). При анализе использовалась модель случайного эффекта, так как выявили значительную гетерогенность между результатами (p<0,0001; I²=89,91%); рис. 2. При исключении из анализа исследования, в котором частота СИБР изучалась у пациентов с рефрактерной ФД [19], обобщенная распространенность СИБР составила 38,98% (95% ДИ 28,964–49,490). Дополнительно мы исключили из анализа исследования с общей выборкой пациентов меньше 50 человек [18, 19, 23]. При таком сценарии обобщенная частота СИБР у пациентов с ФД оказалась фактически полностью сопоставимой с основной выборкой – 34,25% (95% ДИ 23,110–46,361).

Рис. 2. Форест-диаграмма, демонстрирующая обобщенную частоту СИБР у пациентов с ФД.

Вероятность наличия публикационного смещения оценена при помощи построения воронкообразной диаграммы рассеяния, а также расчета теста Бегга–Мазумдара и теста регрессии Эггера. При визуальном анализе воронкообразной диаграммы рассеяния (рис. 3) существенной асимметрии не выявлено. Помимо этого, наличие значимого публикационного смещения исключено по результатам теста Бегга–Мазумдара (Kendall’s tau b -0,14286; p=0,32615) и теста регрессии Эггера (p=0,47513).

Рис. 3. Воронкообразная диаграмма рассеяния для оценки вероятности наличия публикационного смещения.

Обсуждение

ФД является одним из наиболее распространенных заболеваний ЖКТ, проявляющимся болью или жжением в эпигастрии, а также чувством переполнения или раннего насыщения, значительно снижающими качество жизни больного [25, 26]. Согласно последней работе, систематизирующей эпидемиологические данные о ФД в разных регионах мира, показано, что распространенность заболевания в западной популяции составляет 9,8–20,2%, а в восточной – 5,3–12,8% [27]. Многочисленными исследованиями, проведенными к настоящему времени, продемонстрировано, что изолированная ФД встречается относительно редко и, как правило, данное патологическое состояние сочетается с другими функциональными заболеваниями ЖКТ, наиболее часто с СРК [16, 17, 26]. Патогенетические механизмы этих функциональных заболеваний ЖКТ к настоящему времени плохо изучены [26]. Вместе с тем на популяционном уровне достаточно часто отмечается перекрест СРК и СИБР, тогда как сочетание СИБР и ФД изучено в меньшей степени [3–5].

В проведенных к настоящему времени исследованиях частота СИБР у пациентов с ФД варьирует в широком диапазоне – от 7,1 до 56,5% [18–24]. Настоящий метаанализ, объединивший результаты 7 исследований, продемонстрировал, что обобщенная частота СИБР у пациентов с ФД составила 34,73% (95% ДИ 24,807–45,383). Безусловно, эти данные требуют дальнейшей верификации, учитывая субоптимальные показатели чувствительности и специфичности ДВТ в диагностике СИБР, а также тот факт, что большинство пациентов с ФД принимают ингибиторы протонной помпы, способные индуцировать СИБР. Так, в недавнем метаанализе G. Losurdo и соавт. (2020 г.) показано, что чувствительность и специфичность ДВТ с лактулозой составляют 42,0 и 70,6%, а ДВТ с глюкозой – 54,5 и 83,2% [28]. В свою очередь в метаанализе T. Su и соавт. (2018 г.), обобщившем результаты 19 исследований (более 7 тыс. пациентов), показано, что у лиц, принимающих ингибиторы протонной помпы, риск развития СИБР значительно выше (отношение шансов 1,71; 95% ДИ 1,20–2,43), чем в популяции, не принимающей эти препараты [29]. Вместе с тем недооценивать роль СИБР в генезе ФД не стоит.

Полученные в настоящем метаанализе данные достаточно близки к результатам последних метаанализов, анализировавших распространенность СИБР у пациентов с СРК и продемонстрировавших частоту от 35,5 до 38% [11, 12]. Учитывая частый перекрест ФД и СРК, вполне вероятно, что СИБР, ассоциированный с альтерацией кишечного микробиома, может играть непосредственную роль в формировании этих заболеваний, по крайней мере примерно у 1/3 пациентов [3, 5, 30]. Экспериментальные и клинические исследования, проведенные к настоящему времени, продемонстрировали, что качественные и количественные изменения кишечного микробиома (вследствие антибиотикотерапии, диетических факторов и/или перенесенного острого инфекционного гастроэнтерита) способны оказывать негативное влияние на структурно-функциональную стабильность плотных контактов кишечника [31–33]. Компрометация плотных контактов приводит к повышенной проницаемости слизистой оболочки кишечника и поступлению различных внутрипросветных факторов в собственную пластинку слизистой, способствуя активации резидентных иммунокомпетентных клеток [34, 35]. Действительно, к настоящему времени появляется все больше данных об увеличении количества тучных клеток и эозинофилов в биоптатах слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, что подчеркивает потенциальную роль воспалительных механизмов в патогенезе ФД [32, 33]. Так, в недавнем метаанализе L. Du и соавт. (2018 г.), обобщившем результаты 37 исследований, продемонстрировано, что у пациентов с ФД по сравнению с группой контроля отмечается увеличение количества тучных клеток (стандартизованная разность средних – СРС 0,66, 95% ДИ 0,20–1,13; p=0,005) и эозинофилов (СРС 0,95, 95% ДИ 0,66–1,24; p<0,001) в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки [36]. Данные клетки являются эффекторными и в случае активации вырабатывают большое количество цитокинов, способных оказывать влияние на чувствительность нервных окончаний слизистой оболочки, тем самым индуцируя возникновение феномена висцеральной гиперчувствительности и/или моторно-тонических нарушений гастродуоденальной зоны, которые проявляются развитием симптоматики ФД [37]. Эти данные косвенно подтверждаются субоптимальной эффективностью традиционных методов медикаментозного лечения ФД [38, 39]. Не исключено, что персистирующий СИБР у больных ФД может определять рефрактерность к стандартным подходам к фармакотерапии этого функционального заболевания ЖКТ, что показано в упомянутом исследовании S. Shimura и соавт. (2016 г.) [19].

Полученные данные демонстрируют необходимость своевременной диагностики и коррекции СИБР у пациентов с ФД. В рамках лечения СИБР целесообразно использо- вать неабсорбируемый антибиотик рифаксимин-α (Альфа Нормикс^®), эффективно подавляющий избыточный рост бактерий в кишечнике [40]. Рифаксимин-α необратимо связывается с β-субъединицей ДНК-зависимой РНК-полимеразы, что приводит к ингибированию синтеза РНК и белков бактерий, способствуя снижению патогенной кишечной бактериальной нагрузки [40]. В одном из последних метаанализов, включившем в себя 32 исследования (1331 пациент), показано, что применение рифаксимина-α приводит к эффективному разрешению СИБР в 72,9% (95% ДИ 65,5–79,8) [41]. Обращают на себя внимание результаты недавнего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования по применению рифаксимина-α у пациентов с ФД [42]. В рамках этой работы 86 пациентов с ФД рандомизированы на 2 группы: 1-я группа получала рифаксимин-α 400 мг 3 раза в сутки, а 2-я – плацебо на протяжении 2 нед. Период наблюдения за больными составил 8 нед. К этому сроку в группе, принимавшей рифаксимин-α, число пациентов, которые отмечали значительное разрешение симптоматики (адекватное облегчение), статистически выше, чем в группе контроля (78% против 52%, p=0,02) [42].

Заключение

Настоящий метаанализ продемонстрировал, что СИБР достаточно часто ассоциирован с ФД и наблюдается примерно у каждого третьего пациента с данным функциональным заболеванием ЖКТ. Низкая эффективность стандартных методов фармакотерапии ФД у части пациентов может быть во многом обусловлена персистирующим СИБР, который требует своевременной диагностики и коррекции.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

Yu. A. Kucheryavyy

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: dna-mit8@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7760-2091

к.м.н., доц. каф.

Russian Federation, Moscow

D. N. Andreev

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Author for correspondence.
Email: dna-mit8@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4007-7112

к.м.н., доц. каф.

Russian Federation, Moscow

I. V. Maev

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: dna-mit8@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6114-564X

акад. РАН, д.м.н, проф., зав. каф., засл. врач РФ, засл. деятель науки РФ

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files