Anemia as a risk factor of contrast-associated acute kidney injury

Full Text

АГ – артериальная гипертензия

ДИ – доверительный интервал

ИБС – ишемическая болезнь сердца

ИМТ – индекс массы тела

КАГ – коронароангиография

КА-ОПП – контраст-ассоциированное острое повреждение почек

КВ – контрастное вещество

КК – «квантиль-квантиль»

ОМТ – оптимальная медикаментозная терапия

ОШ – отношение шансов

рСКФ – расчетная скорость клубочковой фильтрации

ФИД – фактор инфляции дисперсии

ХСН – хроническая сердечная недостаточность

Введение

Факторы, повышающие риск развития контраст-ассоциированного острого повреждения почек (КА-ОПП), принято разделять на непосредственно связанные с проведением вмешательства с использованием контраста и предрасполагающие факторы со стороны пациента [1]. К первым традиционно относится объем введенного контрастного вещества (КВ) и его тип, путь введения и кратность. Среди факторов риска, обусловленных состоянием больного, важно выделить возраст, пол, наличие заболевания почек в анамнезе, сахарного диабета, снижение объема циркулирующей крови, хроническую сердечную недостаточность (ХСН), анемию, состояние после трансплантации почек и применение нефротоксичных препаратов.

Работ, посвященных изучению анемии как фактора риска развития КА-ОПП, не так много. Важно помнить, что это состояние может быть одним из закономерных симптомов снижения уровня эритропоэтина. Китайские исследователи выяснили, что исходный уровень гемоглобина и расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) являются независимыми предикторами развития КА-ОПП [2]. Однако систематических обзоров и метаанализов подобных исследований в литературе пока нет. Кроме того, важно отметить, что роль анемии в группе больных со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС), получающих оптимальную медикаментозную терапию (ОМТ) и имеющих показания к проведению вмешательств с внутриартериальным введением КВ, не изучалась.

Цель исследования – оценить влияние анемии на риск развития КА-ОПП у больных со стабильной ИБС и сопутствующими заболеваниями, в том числе роль анемии.

Материалы и методы

В исследование включены пациенты со стабильной ИБС, получающие ОМТ и имеющие показания для проведения коронароангиографии (КАГ) с возможной ангиопластикой с введением йодсодержащего КВ.

Проводимая работа относится к открытым проспективным наблюдательным нерандомизированным когортным клиническим исследованиям и зарегистрирована в системе clinicaltrials.gov под номером NCT04014153.

В соответствии с рекомендациями KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) [3] по острому повреждению почек поражение почек вследствие введения КВ определялось как повышение уровня сывороточного креатинина более чем на 44 мкмоль/л (0,5 мг/дл) или на 25% от исходного в течение 48 ч после введения КВ. Уровень сывороточного креатинина определялся всем больным непосредственно перед вмешательством и через 48 ч после эпизода введения КВ. СКФ определялась по формуле CKD-EPI.

Анемию определяли по рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) как состояние, при котором уровень гемоглобина у мужчин ниже 13 г/дл и 12 г/дл у женщин [4].

Артериальная гипертензия (АГ) определялась в соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов 2018 г. [5] как повышение систолического артериального давления ≥140 мм рт. ст. и/или диастолического артериального давления ≥90 мм рт. ст. при «офисном» измерении.

Протеинурию выявляли при наличии белка в общем анализе мочи свыше 150 мг.

ХСН рассматривали как клинический синдром, характеризующийся наличием типичных симптомов, которым могут сопутствовать признаки структурных и функциональных сердечно-сосудистых нарушений, ведущих к снижению сердечного выброса и/или повышению давления внутри камер сердца в покое либо при физической нагрузке [6].

Диагноз сахарного диабета устанавливался после консультации эндокринолога, если не выявлен ранее. Диагностические критерии соответствовали клиническим рекомендациям Минздрава России «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» 2017 г. [7].

Всем пациентам со стабильной ИБС, получавшим ОМТ, перед проведением КАГ с введением контраста выполнялись общеклиническое обследование, рентгенография грудной клетки, регистрировалась электрокардиограмма, выполнялись эхокардиография, общий, биохимический анализ крови, коагулограмма, а также другие исследования в случае необходимости.

Клиническая характеристика пациентов представлена в табл. 1. В основном это лица мужского пола (53%) с АГ (89,2%) и избыточной массой тела (индекс массы тела – ИМТ 29,5±4,2 кг/м²). Группы с анемией и без нее сопоставимы практически по всем характеристикам, что подтверждается данными 95% доверительного интервала (ДИ) и р, представленными в табл. 1.

Таблица 1. Клиническая характеристика больных анемией и без нее, включенных в исследование
Характеристика	Число больных анемией (M±SD для возраста, массы тела, ИМТ), n (%)	Число больных без анемии (M±SD для возраста, массы тела, ИМТ), n (%)	95% ДИ	р
Возраст	68,6±9,9	61,05±10,73	5,19–9,98	<0,0001
Женский пол	39 (47)	243 (25,9)	0,11–0,31	<0,0001
Масса тела	81,4±15,2	85,65±16,15	-7,82–-0,596	0,02
ИМТ	29,5±4,2	29,19±5,6	-0,97–1,49	0,68
Сердечная недостаточность	13 (15,7)	63 (6,7)	0,03–0,15	0,003
АГ	74 (89,2)	789 (84)	-0,03–0,13	0,2
Протеинурия	7 (8,4)	31 (3,3)	0,0089–0,094	0,018
Сахарный диабет	28 (33,7)	189 (20,1)	0,04–0,23	0,004
Заболевания почек	22 (26,5)	122 (13)	0,06–0,21	0,0002
Операции на почках	5 (6)	11 (1,2)	0,02–0,08	0,0006
Гиперурикемия	4 (4,8)	28 (3)	-0,02–0,06	0,356
Всего больных	83 (100)	940 (100)
Примечание. Гиперурикемия – состояние, сопровождающееся повышением уровня мочевой кислоты выше 7 мг/дл (416 мкмоль/л); для возраста, массы тела, ИМТ данные представлены в формате среднее ± стандартное отклонение; M±SD – среднее значение ± стандартное отклонение.

Первичной конечной точкой в исследовании являлось развитие КА-ОПП.

Статистическая обработка материала и построение графиков проводились с использованием GraphPad Prism 8 for macOS версии 8.4.2 (Калифорния, США, www.graphpad.com) и SAS (Statistical Analysis System) версии 6.12 (Северная Каролина, США).

Описательная статистика включала в себя определение средних значений и стандартного отклонения, 95% ДИ, расчет отношения шансов (ОШ), абсолютные и относительные частоты (в процентах). Качественные переменные описывались абсолютными и относительными частотами (процентами), вычислением ОШ.

Для анализа статистической значимости данных таблицы сопряженности использовался точный тест Фишера. ДИ в таблице сопряженности определялись по логит-методу Вольфа.

Нами построена линейная регрессионная модель с использованием метода наименьших квадратов. Нормальность распределения переменных оценивалась по методам Андерсона–Дарлинга, Шапиро–Уилка, Колмогорова–Смирнова и д’Агостино–Пирсона. Также построен график «квантиль-квантиль» (КК; QQ plot) для графической оценки нормальности распределения. С целью оценки качества линейной регрессионной модели определялся коэффициент детерминации R². Для переменных, вошедших в линейную регрессионную модель, вычислен фактор инфляции дисперсии (ФИД; variance inflation factor – VIF) для выявления мультиколлинеарности. Для модели также определяли коэффициент детерминации и скорректированный коэффициент детерминации.

Результаты

Мы проанализировали данные 1023 больных со стабильной ИБС, получавших ОМТ и имеющих показания к проведению КАГ с возможным чрескожным коронарным вмешательством (ЧКВ). Из всей когорты пациентов предметом изучения стали именно страдающие анемией в соответствии с критериями ВОЗ (83 человека).

КА-ОПП в группе пациентов с анемией зафиксировано у 12 (14,5%) человек при учете относительного повышения уровня креатинина (на 25% и более от исходного), при использовании определения, учитывающего абсолютный прирост уровня сывороточного креатинина, – всего 2 (2,4%) человека. Важно отметить, что в общей группе больных соответствующие частоты КА-ОПП составили 132 (12,9%) и 18 (1,8%) с учетом двух указанных выше определений.

Табл. 2 представляет собой таблицу сопряженности, иллюстрирующую более высокую частоту КА-ОПП у пациентов с анемией (14,4 и 12,7% соответственно). При этом полученные не достигали статистической значимости (р=0,61, ОШ 1,19, 95% ДИ 0,63–2,24), однако можно говорить о тенденции к более частому развитию КА-ОПП у пациентов с анемией. Графически полученные результаты представлены на рис. 1.

Рис. 1. КА-ОПП у пациентов с анемией и без.

Таблица 2. КА-ОПП у пациентов с анемией и без нее
Характеристика	КА-ОПП, n (%)	Без КА-ОПП, n (%)
Анемия	12 (14,5)	71 (85,5)
Нормальный уровень гемоглобина	120 (12,8)	820 (87,2)

На рис. 2 представлен КК-график оценки нормальности распределения значений модели множественной линейной регрессии. Полученный результат свидетельствует о нормальном распределении данных, что крайне важно для верного построения модели.

Рис. 2. График КК оценки нормальности распределения множественной линейной регрессии.

Нами построена модель множественной линейной регрессии. Основные факторы риска КА-ОПП, определенной по относительному приросту уровня сывороточного креатинина, вошедшие в нее, приведены в табл. 3.

Таблица 3. Факторы риска, вошедшие в линейную регрессионную модель
Переменная	Стандартная ошибка	95% ДИ	t	р	ФИД
Возраст	0,4069	-0,5334–1,089	0,43	0,67	1,35
Масса тела	0,004	-0,0078–0,009	0,16	0,88	4,05
ИМТ	0,014	-0,034–0,023	0,37	0,71	3,49
Женский пол	0,0985	-0,196–0,196	0,00077	0,9994	2,42
ХСН	0,09	-0,135–0,226	0,498	0,6199	1,083
Сахарный диабет	0,076	-0,129–0,176	0,309	0,759	1,3
АГ	0,113	-0,04–0,41	1,62	0,109	1,25
Креатинин исходный	0,001	-0,003–0,001	0,954	0,34	1,39
Объем контраста	0,0003	-0,0008–0,0006	0,308	0,759	1,13
Разница в значениях креатинина до и после	0,002	0,007–0,014	6,36	<0,0001	1,13
Примечание: t – t-критерий Стьюдента.

Для полученной модели множественной линейной регрессии с частотой КА-ОПП по относительному приросту в процентах в качестве зависимой величины распределение не подчинялось нормальному закону по критериям Андерсона–Дарлинга, Шапиро–Уилка, Колмогорова–Смирнова и д’Агостино–Пирсона. Вероятно, это может быть обусловлено небольшим количеством наблюдений в группе пациентов с анемией.

При этом из перечисленных в табл. 3 факторов статистически значимым (p<0,0001) оказалась разница в значениях уровня креатинина до и после вмешательства. Вероятно, нестабильность значений уровня креатинина у пациентов с анемией может способствовать увеличению риска развития КА-ОПП у больных со стабильной ИБС. Однако требуется дальнейшее изучение подобных колебаний как фактора риска КА-ОПП.

ФИД для всех переменных, вошедших в модель (кроме массы тела), не превышал 4 (см. табл. 3), что позволяет говорить о низкой вероятности мультиколлинеарности модели. Коэффициент детерминации и скорректированный коэффициент детерминации для полученной нами модели линейной регрессии составили 0,42 и 0,34 соответственно, что также позволяет судить о ее корректности.

Обсуждение

Роль анемии как фактора риска развития КА-ОПП продолжает изучаться, особенно у пациентов группы риска, например, с ИБС и после проведения оперативного вмешательства [8]. Также исследуется вероятность развития КА-ОПП не только вследствие внутриартериального введения КВ во время КАГ и ЧКВ, но и после проведения мультиспиральной компьютерной томографии [9]. Связь со степенью тяжести анемии установлена и для КА-ОПП, развивающегося после проведения ангиографии, т.е. внутриартериального введения КВ [10].

В нашем исследовании лишь у 83 больных из 1023 выявлена анемия. Изучение степени тяжести анемии и подобная стратификация не проводились, принимая во внимание объем выборки. Очевидно, что требуются новые исследования с соответствующими критериями включения.

Несмотря на отсутствие статистической значимости, важно отметить более высокую частоту развития КА-ОПП у пациентов с анемией (14,4 и 12,7% соответственно), что нуждается в дальнейшем изучении. Возможно, при проведении статистического анализа среди пациентов, разделенных по степени тяжести анемии, результаты окажутся более достоверными.

Давно известно, что хроническая болезнь почек сама по себе является фактором риска развития анемии [11]. В нашей выборке пациентов со снижением СКФ<30 мл/мин/1,73 м² нет, а с СКФ<45 мл/мин/1,73 м² – крайне мало для проведения отдельного анализа. Эти группы пациентов традиционно не получают во многих случаях должного объема диагностических исследований ввиду опасений лечащих врачей о развитии КА-ОПП и низкой осведомленности об эффективных методах профилактики. Изучение пациентов с хронической болезнью почек различных стадий также является важнейшей задачей, стоящей перед учеными.

Роль анемии как фактора риска КА-ОПП обусловлена, по-видимому, усугублением повреждения вследствие гипоксии как из-за низкого уровня гемоглобина, так и из-за развивающейся вазоконстрикции как одного из механизмов КА-ОПП.

Поэтому особый интерес будут представлять работы, анализирующие анемии по этиологическому признаку и их влияние на риск развитие КА-ОПП у пациентов со стабильной ИБС и сопутствующими заболеваниями.

Заключение

У пациентов с анемией и стабильной ИБС, имеющих показания к проведению исследований и вмешательств с внутриартериальным введением КВ, наблюдается тенденция к более частому развитию КА-ОПП.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

O. Iu. Mironova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: mironova_o_yu@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-5820-1759

к.м.н., доц. каф.

Russian Federation, Moscow

A. D. Deev

National Research Center for Therapy and Preventive Medicine

Email: mironova_o_yu@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-7669-9714

к.ф.-м.н., вед. науч. сотр.

Russian Federation, Moscow

P. G. Lakotka

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: mironova_o_yu@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-6055-7375

аспирант

Russian Federation, Moscow

V. V. Fomin

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: mironova_o_yu@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-2682-4417

чл.-кор. РАН, д.м.н., проф., проректор, зав. каф.

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files