The prevalence of autoimmune endocrine diseases in vitiligo patients

Full Text

АЗЩЖ – аутоиммунные заболевания щитовидной железы

АИТ – аутоиммунный тиреоидит

АНН – аутоиммунная надпочечниковая недостаточность

АПС – аутоиммунный полигландулярный синдром

АТ-ТГ – антитела к тиреоглобулину

АТ-ТПО – антитела к тиреопероксидазе

БГ – болезнь Грейвса

СД – сахарный диабет

Введение

Витилиго является полигенным многофакторным заболеванием, клинически проявляющимся образованием на коже депигментированных пятен молочно-белого цвета. Появление очагов депигментации обусловлено прогрессирующей гибелью функциональных меланоцитов в коже. В ряде случаев у больных могут наблюдаться обесцвеченные волосы в очагах поражения, а также участки депигментации на слизистых оболочках. Субъективные симптомы, как правило, не беспокоят пациентов. Однако из-за косметического недостатка у них нередко возникают психоэмоциональный дискомфорт, депрессивные состояния и проблемы с социальной адаптацией, что негативно отражается на качестве жизни [1].

Распространенность витилиго в разных странах варьирует от 0,5 до 2% [2]; мужчины и женщины болеют в равной степени. Заболевание может манифестировать в любом возрасте, но чаще развивается до 20 лет.

Выделяют 2 основных типа заболевания – несегментарное и сегментарное витилиго. Несегментарное витилиго характеризуется появлением на коже нескольких или множественных депигментированных пятен, склонных к симметричному расположению, а также постепенным прогрессированием кожного процесса в течение ряда лет. Сегментарное витилиго отличается односторонним характером поражения, при этом очаги депигментации располагаются в пределах одного или нескольких сегментов тела. Для этого типа витилиго характерно быстрое прогрессирование в дебюте заболевания с последующей длительной стабилизацией патологического процесса.

Этиология и патогенез витилиго окончательно не выяснены. В настоящее время выделяют несколько гипотез патогенеза заболевания: генетическую, аутоиммунную, окислительного стресса (повреждение меланоцитов активными формами кислорода), меланоциторрагии (повышенная трансэпидермальная миграция меланоцитов в эпидермис), аутоцитотоксическую (повреждающее воздействие на меланоциты промежуточных продуктов синтеза меланина), нейрогенную (разрушение меланоцитов под действием нейрохимических медиаторов) и конвергентную, основанную на сочетании нескольких патогенетических механизмов (генетической предрасположенности, нарушения иммунной регуляции и дефекта меланоцитов) [3].

В настоящее время ведущая роль отводится аутоиммунной гипотезе. Аутоиммунные механизмы развития витилиго подтверждены генетическими исследованиями. В частности, изучение геномных ассоциаций (genome-wide association study – GWAS) выявило у больных витилиго целый ряд генов, кодирующих белки, регулирующие иммунные механизмы [4]. Многие из них ассоциированы с другими аутоиммунными заболеваниями, что свидетельствует о генетической предрасположенности пациентов к аутоиммунным реакциям. В частности, локусы HLA I и II классов, PTPN22, CTLA4 и IL2RA, идентифицированные у больных витилиго, ассоциируются также с заболеваниями щитовидной железы, сахарным диабетом (СД) 1-го типа, ревматоидным артритом, гнездной алопецией, системной красной волчанкой. Об иммунном генезе витилиго свидетельствуют положительные результаты лечения пациентов методами ультрафиолетовой фототерапии, а также топическими кортикостероидными препаратами и ингибиторами кальциневрина, обладающими иммуносупрессивным и противовоспалительным действием. Кроме того, в ряде исследований установлены ассоциации витилиго с другими аутоиммунными заболеваниями, частота которых может достигать 20–23% [5–7]. Наиболее частой коморбидной патологией являются эндокринные аутоиммунные заболевания. Однако частота и структура ассоциации витилиго с аутоиммунными эндокринопатиями окончательно не установлена и требует дальнейших исследований.

Цель настоящего обзора – оценка распространенности и структуры аутоиммунных эндокринных заболеваний у больных витилиго по имеющимся литературным данным.

Для выполнения поставленной цели нами проанализированы как зарубежные (на английском языке), так и отечественные публикации. Поиск зарубежных работ проводили в электронной базе данных PubMed по ключевым словам «vitiligo and autoimmune thyroid disease», «vitiligo and autoimmune thyroiditis», «vitiligo and Graves-disease», «vitiligo and diabetes mellitus», «vitiligo and autoimmune Addison’s disease», «vitiligo and polyglandular autoimmune syndrome». Поиск отечественных публикаций осуществляли в электронной базе данных e.LIBRARY.RU по ключевому слову «витилиго». В анализ не включали работы, в которых отсутствовали указания на аутоиммунный характер выявленной эндокринной патологии.

Аутоиммунные заболевания щитовидной железы

В большинстве проведенных исследований установлена более высокая распространенность аутоиммунных заболеваний щитовидной железы (АЗЩЖ) у больных витилиго по сравнению с общей популяцией. По данным разных авторов, распространенность ассоциации витилиго и АЗЩЖ у взрослых варьирует в странах Европы от 9,6 до 37%, в странах Америки – от 11,8 до 25,8%, в странах Азии – от 0,5 до 40% (табл. 1). У детей, больных витилиго, также выявлена более высокая распространенность АЗЩЖ, варьирующая от 6,2 до 10,7% (табл. 2).

 

Таблица 1. Основные публикации, посвященные исследованию распространенности аутоиммунных эндокринных заболеваний у больных витилиго (взрослые больные, %)
Автор	Страна	n	Возраст, лет (М)	АЗЩЖ	АИТ	БГ	СД	АНН
Европа
B. Akay, 2010 [22]	Турция	80	- (37)	-	31	-	-	-
А. Alkhateeb, 2003 [20]	Великобритания*	2624	1–95 (41)	17	-	-	0,4	0,38
S. Birlea, 2008 [23]	Румыния	51	2–83 (49)	31	16	0	12	-
W. Cunliffe, 1968 [24]	Великобритания	56	- (38)	-	12,5	-	-	-
A. Gey, 2013 [11]	Франция	626	1–74 (31)	20,9	-	-	-	-
L. Hegedüs, 1994 [25]	Дания	35	0–63 (27)	-	-	17,1	-	-
Ingordo V., 2014 [26]	Италия	154	4–84 (39)	37	-	-	0,6	-
L. Lazzeri, 2016 [18]	Италия	191	-	17,8	-	-	1,6	-
K. Schallreuter, 1994 [27]	Германия	321	1–85 (38)	-	0,3	0,6	-	0,6
H. Teulings, 2016 [15]	Нидерланды	1307	55–66 (61)	18,4	-	-	2,4	-
N. van Geel, 2014 [13]	Бельгия	700	2–77 (39)	9,6	-	-	2,1	0,3
G. Zettinig, 2003 [28]	Австрия	106	6–80 (39)	-	21	0	1,8	0,94
Америка
L. Gill, 2016 [7]	США	1098	4–99 (45)	12,3	1,3	1,1	0,7	-
W. Korkij, 1984 [29]	США	31	8–81 (46,5)	25,8	-	-	12,9	3,2
D. Nunes, 2011 [30]	Бразилия	85	6–78 (37)	22,4	-	-	-	-
J. Sawicki, 2012 [31]	Канада	300	11–82 (41)	-	-	-	5	-
V. Sheth, 2013 [6]	США	2441	- (51)	11,8	2	1	0,8	0
J. Silverberg, 2013 [32]	США	2273	-	-	-	-	1,2	0,2
Азия
A. Al Houssien, 2017 [33]	Саудовская Аравия	61	- (45)	-	-	-	51	-
J. Bae, 2017 [34]	Южная Корея	73336	-	-	0,75	0,86	-	-
Y. Chen, 2015 [14]	Тайвань	14883	28–58 (44)	1,56	1,26	0,3	0,1	-
K. Gopal, 2014 [35]	Индия	150	10–55 (23)	-	-	-	16	-
S. Handa, 1999 [36]	Индия	1436	- (25)	0,5	-	-	0,6	-
S. Korde, 2018 [37]	Индия	80	12–62 (33)	-	-	-	6,2	-
K. Kumar, 2012 [38]	Индия	50	18–70 (43)	40	-	-	-	-
Т. Narita, 2011 [5]	Япония	133	3–89 (46)	12,03	7,52	4,51	0,7	-
B. Nejad, 2013 [39]	Пакистан	86	- (28)	21,1	-	-	1,1	0
S. Poojary, 2011 [40]	Индия	204	- (24)	-	-	0,49	-	-
K. Saleem, 2016 [41]	ОАЭ	100	- (32)	-	-	-	2	0
M. Sedighe, 2008 [42]	Иран	109	- (34)	-	-	0,9	-	-
А. Sivasubramanian, 2019 [43]	Индия	75	5–65 (43)	-	-	-	25	-
M. Tanioka, 2009 [44]	Япония	124	-	5,6	4,03	1,61	-	-
O. Topal, 2016 [45]	Турция	49	3–78 (34)	28	-	-	-	-
V. Vachiramon, 2017 [46]	Таиланд	197	0–74 (37)	12,7	4,1	6,7	-	-
Y. Yang, 2014 [47]	Китай	87	4–49 (33)	16	14,9	1,15	-	-
Z. Zhang, 2009 [48]	Китай	6199	1–82 (24)	-	-	-	0,71	-
Примечание. Здесь и далее в табл. 2: n – число обследованных больных витилиго, M – средний возраст, - – нет данных; *1/3 всех включенных в исследование составляли больные из США и Канады.

 

Таблица 2. Основные публикации, посвященные исследованию распространенности аутоиммунных эндокринных заболеваний у детей, больных витилиго (%)
Автор	Страна	n	Возраст, лет (М)	АЗЩЖ	АИТ	БГ	СД	АНН
Европа
P. Iacovelli, 2005 [49]	Италия	121	3–13 (9,5)	10,7	5,7	-	0,8	-
T. Kakourou, 2005 [50]	Греция	54	- (11)	-	24,1	-	-	-
M. Kroon, 2013 [51]	Нидерланды	260	7–14 (10)	6,2	-	-	-	-
J. Mazereeuw-Hautier, 2010 [52]	Франция	114	0,25–15 (8,3)	6,9	-	-	-	-
S. Prćić, 2011 [53]	Сербия	75	0,5–17,7 (11)	-	14,6	-	-	-
Америка
J. Silverberg, 2013 [32]	США	371	-	-	-	-	0,3	-
Азия
S. Cho, 2011 [54]	Корея	324	2–19,5 (12)	-	1,2	0,62	-	-
S. Handa, 2003 [55]	Индия	625	0–12 (-)	0,16	-	-	0,16	0,16
S. Uncu, 2011 [56]	Турция	50	- (10)	-	8	-	-	-
Y. Yang, 2010 [57]	Китай	363	3–13 (9,5)	-	5,8	-	0,8	-

 

В последние годы опубликованы 3 систематических обзора с метаанализом, посвященных изучению распространенности ассоциации витилиго с АЗЩЖ. Так, в систематическом обзоре C. Vrijman и соавт. установлено, что число случаев АЗЩЖ у больных витилиго составляет 14,3%, а риск их развития в 2,5 раза превышает аналогичный показатель у пациентов, не имеющих витилиго [8]. Анализ проведенных исследований показал, что распространенность АЗЩЖ у взрослых пациентов с витилиго почти в 3 раза превышает показатель распространенности у детей – соответственно 18,6 и 6,9%. Результаты другого недавно проведенного систематического обзора подтвердили высокую распространенность тиреопатий у больных витилиго (до 6%), включая АЗЩЖ [9]. В обоих обзорах ассоциация витилиго с патологией щитовидной железы выявлена главным образом у больных несегментарным типом заболевания. Еще в одном систематическом обзоре также установлено статистически значимое увеличение распространенности АЗЩЖ у больных витилиго, по сравнению с контрольной группой, однако частота ассоциации составила 1,9% [10]. Как отметили авторы данного обзора, распространенность АЗЩЖ не зависела от пола, расы и длительности течения витилиго. В отдельных работах показано также отсутствие связи возникновения АЗЩЖ с активностью течения витилиго [11, 12].

В ряде исследований установлена более высокая частота ассоциации витилиго и АЗЩЖ у больных женского пола [7,  11, 13–15]. Однако необходимо отметить, что и в общей популяции АЗЩЖ встречаются чаще у женщин [16, 17].

Согласно результатам исследований A. Gey и соавт. частота ассоциации c АЗЩЖ возрастала с увеличением длительности течения витилиго (удваиваясь каждые 5 лет) и площади депигментации (более 9%), а также у больных с преимущественной локализацией депигментированных пятен в области туловища [11]. В исследовании, проведенном в Бельгии, обнаружена более частая ассоциация витилиго и АЗЩЖ у больных с большей площадью депигментации кожи и преимущественной локализацией очагов поражения на конечностях и в области суставов [13].

L. Lazzeri и соавт. выявили более высокую распространенность АЗЩЖ у больных витилиго с поздним началом заболевания (после 40 лет), по сравнению с пациентами, у которых заболевание началось в детском возрасте (до 12 лет) [18]. Эти данные согласуются с результатами исследований другой группы авторов [19].

Исследования A. Alkhateeb и соавт. показали, что у 5,7% членов семьи больных витилиго 1-й степени родства частота АЗЩЖ в 2 раза превышает таковую в популяции [20]. По данным японских авторов, обследовавших 133 больных генерализованным витилиго, отягощенный семейный анамнез по АЗЩЖ имел место в 9,7% случаев [5]. G. Laberge и соавт. установили повышенную распространенность АЗЩЖ, СД и болезни Аддисона у членов семей, в которых имелось несколько больных генерализованным витилиго [21].

Аутоиммунный тиреоидит

АЗЩЖ включают в себя аутоиммунный тиреоидит (АИТ) и болезнь Грейвса (БГ). В большинстве опубликованных работ выявлена более высокая распространенность АИТ у больных витилиго по сравнению с общей популяцией. По данным разных авторов, среди взрослых пациентов она составляет 0,3–31%, среди детей – 1,2–24,1% (см. табл. 1, 2).

Согласно результатам ретроспективного анализа, проведенного в Тайване в рамках крупного общенационального популяционного исследования, среди 14 883 больных витилиго, обратившихся в медицинские учреждения с 1997 по 2011 г., АИТ выявлен в 1,26% случаев [14]. K. Boelaert и соавт. при обследовании 495 больных АИТ у 2,6% из них выявили наличие витилиго (в общей популяции – у 0,1%) [58]. В перекрестном исследовании, проведенном в Италии, при обследовании 1053 больных АИТ установлено, что из всех коморбидных аутоиммунных заболеваний кожи витилиго встречалось наиболее часто, причем его распространенность была одинаковой среди взрослых и детей – соответственно 2,8 и 2,7% [59]. B. Prindaville и соавт. при обследовании 246 детей, больных АИТ, выявили витилиго у 5 (2%) пациентов [60]. Метаанализ исследований, опубликованных в 1968–2018 гг., показал, что АИТ встречается у 2% больных витилиго, причем чаще у детей, чем у взрослых [9].

В патогенетическом аспекте определенный интерес представляют результаты иммуногистохимических исследований группы китайских авторов, показавших, что в биоптатах щитовидной железы больных АИТ, не имеющих сопутствующего витилиго, выявляется экспрессия четырех меланоцитарных антигенов: тирозиназы (TYR), ассоциированного с тирозиназой протеина 2 (TRP2), гликопротеина лизосомальной мембраны LAMP1 и CD69 [61]. Экспрессия тирозиназы выявлялась только у больных АИТ и не обнаруживалась в ткани нормальной щитовидной железы, тогда как экспрессия антигенов TRP2, LAMP1 и CD69 выявлялась как у больных АИТ, не имевших витилиго, так и в нормальной щитовидной железе, однако уровень экспрессии LAMP1 и CD69 статистически значимо выше в группе больных (p<0,005). На основании полученных данных авторы сделали вывод о возможности развития у больных витилиго иммунных механизмов, способных приводить к вторичному повреждению щитовидной железы с последующим формированием АИТ. Вместе с тем в литературе имеются данные о способности различных клеток кожи, в том числе кератиноцитов, фибробластов и меланоцитов, экспрессировать рецептор тиреотропного гормона, а также некоторые другие тиреоидные антигены – тиреоглобулин, тиреопероксидазу и натрий-йодный симпортер [62, 63]. Приведенные сведения свидетельствуют о возможной взаимосвязи патогенетических механизмов витилиго и АИТ.

Болезнь Грейвса

Согласно опубликованным работам распространенность БГ у взрослых больных витилиго варьирует от 0 до 17,1% (см. табл. 1).

По данным общенационального популяционного исследования, проведенного в Южной Корее, в которое включены 73 336 больных витилиго и 146 672 лица контрольной группы, БГ выявлена соответственно у 0,86 и 0,33%. Ассоциация витилиго и БГ наиболее часто встречалась у лиц молодого возраста (20–39 лет) [34].

В крупном проспективном исследовании S. Ferrari и соавт. при обследовании 3209 больных БГ выявили витилиго в 2,6% случаев, причем у 1,5% пациентов диагностировано 3 аутоиммунных заболевания (к наиболее частым сочетаниям относилась ассоциация БГ с витилиго и хроническим аутоиммунным гастритом) [64]. Контрольной группой в этом исследовании служили здоровые лица (n=1069), отобранные рандомизированным способом в том же географическом регионе с аналогичным потреблением йода.

В многоцентровом исследовании, проведенном в Великобритании, при обследовании 2791 больного БГ распространенность витилиго составила 1,43% (в общей популяции – 0,1%) [58].

Тем не менее в некоторых работах не найдено различий в распространенности БГ у больных витилиго и в общей популяции [23, 28].

Метаанализ литературных данных, опубликованных в 1968–2018 гг., показал, что распространенность БГ у больных витилиго составляет 1%, при этом в европейских странах установлена более высокая распространенность, по сравнению со странами Азии [9]. Следует отметить, что ассоциация витилиго и БГ выявлена только у больных несегментарным типом заболевания.

Анализ распространенности БГ у детей, больных витилиго, встретился нам лишь в одном исследовании, согласно которому она составляла 0,62% (см. табл. 2) [54]. В то же время B. Prindaville и соавт. при обследовании 87 детей, больных БГ, зафиксировали витилиго в 4,6% случаев [60]. Интересно заметить, что возникновение витилиго у этих пациентов предшествовало поражению щитовидной железы.

Носительство тиреоидных антител

В ряде исследований в крови больных витилиго выявлены повышенные уровни антител к тиреопероксидазе (АТ-ТПО) и тиреоглобулину (АТ-ТГ). Так, V. Ingordo и соавт. при обследовании 146 больных витилиго в 41,8% (n=61) случаев обнаружили по крайней мере одно циркулирующее антитело [26]. Наиболее часто авторы выявляли АТ-ТПО (25,6%), АТ-ТГ (23,4%) и антинуклеарные антитела (16,8%), при этом аутоиммунные эндокринопатии выявлены у 37% больных. L. Gill и соавт. обнаружили повышенный уровень АТ-ТПО у 27,1% больных витилиго, АТ-ТГ – у 10,4% [7].

Результаты систематического обзора C. Vrijman и соавт. показали, что аутоантитела к тканям щитовидной железы выявляются в среднем у 20,8% больных витилиго с относительным риском 5,2 [8]. В другой работе у больных витилиго установлена более высокая, по сравнению с контрольной группой, частота выявления АТ-ТПО (15,1%) и АТ-ТГ (9,7%), а также антинуклеарных антител (12,5%), антител к париетальным клеткам желудка (11,7%) и антиадреналовых антител (2,5%) [65]¹. В систематическом обзоре K. Fan частота ассоциации витилиго с наличием в крови АТ-ТПО и АТ-ТГ составила соответственно 16,8 и 11,4% [10].

Согласно данным H. Lim и соавт. АТ-ТПО значительно чаще обнаруживались у больных несегментарным витилиго (в 24,7% случаев), по сравнению с больными сегментарным витилиго (в 15,1% случаев) [66]. При обследовании детей, больных витилиго, наличие АТ-ТПО и АТ-ТГ в крови обнаружено лишь при несегментарном типе витилиго (в 11% случаев), тогда как при сегментарном витилиго они не выявлены ни в одном случае [52]. Более частое выявление тиреоидных антител при несегментарном витилиго установлено также в систематических обзорах C. Vrijman и соавт., а также К. Fan и соавт. [8, 10].

В литературе имеются данные о том, что повышенный уровень тиреоидных антител может фиксироваться за 7 лет до появления клинических проявлений АЗЩЖ, в связи с чем некоторые авторы предлагают проводить рутинный скрининг больных витилиго с целью своевременного выявления эндокринопатий [8].

Сахарный диабет

По данным разных авторов, распространенность СД в странах Европы, Америки и Азии у взрослых больных витилиго варьирует от 0,1 до 51%, у детей – от 0,16 до 0,8% (см. табл. 1, 2). Нам встретилось всего 1 исследование, посвященное изучению ассоциации витилиго и СД у пациентов, проживающих в Африке [67]. В этой работе авторы при обследовании 351 больного витилиго выявили СД в 1,7% случаев.

В большинстве опубликованных работ у больных витилиго установлена более высокая распространенность СД аутоиммунного генеза, по сравнению с общей популяцией, однако в некоторых исследованиях значительных различий не обнаружено [20, 48].

Наиболее высокую частоту СД у пациентов с витилиго выявили A. Al Houssien и соавт. – 51% (в контрольной группе – 33%)² [33]. Согласно данным K. Gopal и соавт. СД встречался значительно чаще у больных генерализованным витилиго, чем у больных локализованным витилиго, – соответственно у 19,8 и 9,8%; при сегментарном витилиго он не выявлен ни у одного из обследованных пациентов [35]. При анализе корреляционных связей какой-либо зависимости между наличием СД и длительностью течения витилиго не обнаружено.

Метаанализ исследований, посвященных изучению ассоциации СД 1-го типа с другими аутоиммунными заболеваниями, показал, что распространенность витилиго у больных СД 1-го типа варьирует от 0,5 до 23,3% и в среднем составляет 2,4% [68]. При активном скрининге пациентов регистрировалась более высокая распространенность витилиго (4,3%).

M. Afkhami-Ardekani и соавт. выявили относительно высокую распространенность витилиго у больных СД 2-го типа: при обследовании 1100 пациентов с СД 2-го типа витилиго обнаружено у 4,9%, в контрольной группе – у 1,8% (p=0,001) [69]. Авторы полагают, что в основе развития данной ассоциации могут лежать такие патогенетические механизмы, как окислительный стресс и повышенная продукция свободных радикалов и факторов роста, способных вызвать в меланоцитах цитотоксический эффект. В недавно проведенном систематическом обзоре с метаанализом установлена статистически значимая ассоциация витилиго как с СД 1-го типа, так и с СД 2-го типа [70].

Важно отметить, что в некоторых исследованиях четко не указано, что авторами рассматривался только аутоиммунный тип СД, поэтому представленные данные необходимо интерпретировать с осторожностью.

Известно, что витилиго и СД 1-го типа являются Т-опосредованными аутоиммунными заболеваниями. В одном из исследований в сыворотке крови больных витилиго и сопутствующим СД 1-го типа выявлено более высокое содержание цитокинов фактора некроза опухоли α, интерлейкина-6 и 1b по сравнению с больными, страдавшими только витилиго или СД, а также лицами контрольной группы, что подтверждает важную роль иммунных механизмов в развитии данной патологии [71].

Аутоиммунная надпочечниковая недостаточность

В литературе имеются данные о том, что распространенность аутоиммунной надпочечниковой недостаточности (АНН) в европейских странах варьирует от 93 до 144 случаев на 1 млн населения [72]. В проанализированных нами работах распространенность АНН у взрослых больных витилиго варьировала от 0 до 3,2% (см. табл. 1).

В некоторых работах установлена более высокая распространенность АНН у больных витилиго, по сравнению с общей популяцией. Так, по данным А. Alkhateeb и соавт., распространенность АНН у больных витилиго европеоидной расы (0,38%), а также их родственников (0,087%) значительно превышала таковую в популяции (0,005%) [20]. В когортном исследовании, проведенном в Бельгии (n=700), распространенность АНН у больных генерализованным витилиго составляла 0,3% [13]. Однако, по данным других авторов, распространенность АНН у больных витилиго не отличалась от показателей в общей популяции [6, 39, 41].

Анализ распространенности АНН у детей, больных витилиго, встретился нам лишь в одном исследовании, по результатам которого ассоциация АНН и витилиго выявлена у 0,16% пациентов [55].

Аутоиммунные полигландулярные синдромы

Витилиго является одним из наиболее частых компонентов аутоиммунных полигландулярных синдромов (АПС). Оно может встречаться при всех типах АПС, но наиболее часто ассоциируется с АПС 3-го типа (сочетание АЗЩЖ c одним или несколькими аутоиммунными заболеваниями, исключая нарушение функции коры надпочечников)³ [73, 74]. При анализе имеющейся литературы нам встретились лишь отдельные публикации, посвященные изучению распространенности АПС у больных витилиго.

Так, индийские коллеги при ретроспективном анализе 625 детей, больных витилиго, выявили АПС лишь у 1 (0,16%) ребенка [55]. P. Amerio и соавт. при обследовании 113 больных витилиго диагностировали АПС у 31 (27,4%) из них: у 26 пациентов установлен АПС 3-го типа, у 5 пациентов – АПС 4-го типа (сочетание АНН с одним или несколькими аутоиммунными заболеваниями, исключая основные составляющие АПС 1 и 2-го типов: кандидоз, гипопаратиреоз, АЗЩЖ, СД 1-го типа) [75]. По данным авторов, АПС чаще выявлялся у женщин (64%), а также больных генерализованным несегментарным витилиго (58%), причем у 38% из них диагностировано акрофациальное витилиго (поражение кожи лица и дистальных отделов конечностей). Однако различий в течении витилиго в группах больных АПС и без него не найдено.

В исследовании M. Dittmar и G. Kahaly, наблюдавших в эндокринологическом центре Майнцского университета 360 больных АПС 2-го типа в течение 15 лет, витилиго выявлено у 20% пациентов, причем в 12,6% случаев оно манифестировало раньше других проявлений синдрома [76].

Среди АПС единственным синдромом с установленной этиологией считается аутоиммунный полиэндокринный синдром 1-го типа (АПС 1-го типа) – очень редкое моногенное заболевание (1:80 000–90 000 по усредненным данным исследований в Европе) с аутосомно-рецессивным типом наследования, причиной которого являются мутации в гене белка «аутоиммунного регулятора». Основными клиническими проявлениями АПС 1-го типа считаются кандидоз кожи и слизистых оболочек, гипопаратиреоз и первичная надпочечниковая недостаточность. Согласно результатам немногочисленных когортных исследований, проведенных в странах Северной Европы и США, витилиго возникает у 15–30% больных АПС 1-го типа в возрасте от 1 до 45 лет с пиком манифестации в 10–15 лет [77–79].

Перечисленные выше данные свидетельствуют о целесообразности проведения регулярного скрининга больных витилиго для своевременного выявления ранних признаков АПС, нередко манифестирующих тяжелыми жизнеугрожающими состояниями: кетоацидотической комой, аддисоническим и тиреотоксическим кризом.

Исследования в России

В отечественной литературе имеются лишь отдельные публикации, посвященные изучению ассоциации витилиго с аутоиммунными эндокринопатиями.

Так, в одной из работ показано, что при обследовании 231 больного СД 1-го типа и СД 2-го типа витилиго выявлено у 14 (6,1%) пациентов; у женщин оно встречалось в 2 раза чаще, чем у мужчин [80].

В другом российском исследовании проанализирована самая большая в мировой практике когорта больных АПС 1-го типа (112 пациентов), среди которых витилиго наблюдалось в 10% случаев; медиана возраста манифестации соответствовала 10,5 года (2,3–9,8) [81]. Поскольку сроки наблюдения и средний возраст больных в этом исследовании меньше, чем в исследованиях финских и норвежских коллег [77, 79], можно полагать, что данные по частоте выявления витилиго у больных АПС 1-го типа в России и странах Северной Европы совпадают.

Еще в одной работе при обследовании 25 больных витилиго в возрасте от 15 до 44 лет авторы в 36% случаев обнаружили аутоантитела к инсулину и тиреоглобулину [82].

Заключение

В целом результаты опубликованных работ свидетельствуют о более высокой распространенности аутоиммунных заболеваний эндокринной системы у больных витилиго, по сравнению с общей популяцией. Наиболее часто выявляется ассоциация витилиго с АЗЩЖ. Проведенные исследования подтверждают современные взгляды о наличии у витилиго и аутоиммунных эндокринопатий общих патогенетических механизмов. Представленные данные обосновывают целесообразность информирования врачей о возможности ассоциации витилиго с эндокринной аутоиммунной патологией, а также необходимость проведения своевременного обследования больных, особенно групп, имеющих факторы риска (женский пол, несегментарный тип витилиго, отягощенный семейный анамнез, большая площадь депигментации кожи), с целью раннего выявления коморбидных заболеваний и назначения соответствующего лечения.

Следует отметить, что имеющиеся в литературе данные довольно неоднородны, что может быть связано с различиями в дизайне и методологии работ, включением в ряде случаев в исследование недостаточно больших выборок пациентов, особенностями географических регионов и факторов окружающей среды, влияющих на больных (потребление йода, дефицит витамина D и др.). Не во всех исследованиях подбиралась соответствующая контрольная группа, имелись указания на статистическую значимость выявленных различий.

Все сказанное обусловливает необходимость проведения дальнейших исследований с целью уточнения распространенности и структуры коморбидной аутоиммунной эндокринной патологии у больных витилиго, изучения влияния выявленных ассоциаций на течение заболеваний, эффективность терапии и качество жизни больных.

¹В этот анализ не включались исследования АТ к 21-гидроксилазе, поскольку данный высокочувствительный тест стал внедряться в клиническую практику только с 1990-х годов.

²Здесь нужно отметить очевидное смещение выборки пациентов. Исследование проведено на базе крупного медучреждения, профилирующегося в том числе на пациентах с ожирением и СД.

³АПС – это аутоиммунное поражение двух и более эндокринных желез (за исключением АПС 1-го типа, диагноз его может быть подтвержден при наличии одного эндокринного аутоиммунного заболевания), которое может сопровождаться неэндокринной аутоиммунной патологией. Выделяют четыре типа АПС, отличающихся набором аутоиммунных эндокринопатий. АПС 3 и 4-го типов по мере появления новых компонентов могут классифицироваться как АПС 2-го типа. Поскольку для АПС 2, 3 и 4-го типов характерны единый патогенез заболевания, полигенный тип наследования, манифестация эндокринопатий в большинстве случаев во взрослом возрасте, некоторые эксперты выделяют единый тип АПС (АПС 2-го типа или АПС взрослых).

About the authors

E. A. Troshina

Endocrinology Research Centre

Email: vipe26@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8520-8702

чл.-кор. РАН, д.м.н., проф., зав. отд. терапевтической эндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии»

Russian Federation, Moscow

V. A. Volnukhin

Moscow Research and Practical Center for Dermatovenereology and Cosmetology

Email: vipe26@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8363-5188

д.м.н., проф., гл. науч. сотр. отд. научно-прикладных методов исследования ГБУЗ МНПЦДК

Russian Federation, Moscow

V. A. Petrov

Moscow Research and Practical Center for Dermatovenereology and Cosmetology

Author for correspondence.
Email: vipe26@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9706-1920

зав. дерматовенерологическим отд-нием Центрального отдела специализированной медицинской помощи ГБУЗ МНПЦДК

Russian Federation, Moscow

N. F. Nuralieva

Endocrinology Research Centre

Email: vipe26@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6876-3336

науч. сотр. отд. терапевтической эндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии»

Russian Federation, Moscow

M. Yu. Yukina

Endocrinology Research Centre

Email: vipe26@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8771-8300

к.м.н., вед. науч. сотр. отд. терапевтической эндокринологии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии»

Russian Federation, Moscow

E. M. Orlova

Endocrinology Research Centre

Email: vipe26@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6196-5322

д.м.н., доц. каф. детской эндокринологии ИВиДПО, вед. науч. сотр. детского отд-ния опухолей эндокринной системы ФГБУ «НМИЦ эндокринологии»

Russian Federation, Moscow

N. V. Frigo

Moscow Research and Practical Center for Dermatovenereology and Cosmetology

Email: vipe26@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6231-971X

д.м.н., зам. дир. по науч. работе, рук. отд. научно-прикладных методов исследования ГБУЗ МНПЦДК

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files