The agreed experts’ position of the Eurasian Association of Therapists on tactics of management of patients with comorbid pathology infected with SARS-Cov-2

Full Text

АГ – артериальная гипертензия

АВ – атриовентрикулярный

аГПП-1– агонисты глюкагоноподобного пептида 1-го типа

БРА – блокаторы рецепторов ангиотензина

БКК – блокаторы кальциевых каналов

БА – бронхиальная астма

ГХЛХ – гидроксихлорохин

ДАИ – дозированный аэрозольный ингалятор

ДВС – диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови

ДИ – доверительный интервал

ИАПФ – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИБС – ишемическая болезнь сердца

ИВЛ – искусственная вентиляция легких

ИГКС – ингаляционные глюкоккортикостероиды

иДПП-4 – ингибиторы дипептил-пептидазы-4

ИРАС – ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы

ИС – иммуносупрессия

иSGLT2 – ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа

КДБА – короткодействующие бронхолитики

Л/Р – лопинавир и ритонавир

НМГ – низкомолекулярные гепарины

ОПП – острое повреждение почек

ОРДС – острый респираторный дистресс-синдром

ОРИТ – отделение реанимации и интенсивной терапии

ПОАК – пероральные антикоагулянты

РКИ – рандомизированное клиническое исследование

СГКС – системные глюкокортикостероиды

СД – сахарный диабет

СКФ – скорость клубочковой фильтрации

СН – сердечная недостаточность

ССР – сердечно-сосудистый риск

ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания

ХБП – хроническая болезнь почек

ХЛХ – хлорохин

ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких

ЧДД – частота дыхательных движений

ЭКГ – электрокардиография, электрокардиограмма

ЕАТ (Eurasian Association of Therapists) – Евразийская ассоциация терапевтов

QTc – корригированная (относительно частоты сердечных сокращений) величина интервала QT

SpO₂ – сатурация крови кислородом

UDP-GlcNAc – молекула уридиндифосфат-N-ацетилглюкозамина

 

Среди инфицированных SARS-Cov-2 особую группу риска составляют коморбидные пациенты. Инфицирование SARS-Cov-2 коморбидных пациентов повышает риски развития декомпенсации фоновых хронических заболеваний, риски летального исхода и тяжелого течения заболевания, требующего наблюдения в реанимационном отделении и переводе на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ). С другой стороны, сочетание коронавирусной инфекции с хроническими заболеваниями у конкретного пациента приводит к появлению значимых диагностических проблем, проблем в выборе терапии и маршрутизации пациентов.

Принятие решения врачом по тактике лечения коморбидных пациентов, в том числе и с неотложными состояниями, осложняется дефицитом информации, имеющей высокий уровень доказанности, и наличием противоречивых публикаций.

В сложившейся ситуации, бесспорно, требуется начинать всестороннее обсуждение и анализ результатов исследований практически на уровне появления препринтов и формировать позицию экспертов по конкретным вопросам повседневной практики в помощь практикующему врачу. Представленный документ отражает позицию экспертов Евразийской ассоциации терапевтов (Eurasian Association of Therapists – ЕАТ), основанную на имеющихся к настоящему моменту данных, и не является окончательным документом, так как будет обновляться по мере получения новых результатов.

Влияние коморбидной патологии на течение COVID-19

Два крупных метаанализа и ряд ретроспективных исследований позволяют сформировать представление о роли коморбидности в возникновении и особенностях течения COVID-19.

В метаанализе J. Yang [1] проанализированы 46 248 пациентов, включенных в 8 клинических исследований, и установлено, что наличие у пациента артериальной гипертензии (АГ), хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), ишемической болезни сердца (ИБС) повышало риски развития тяжелого течения болезни в 2,36, 2,46 и 3,42 раза соответственно.

В метаанализ B. Wang и соавт. включено 6 клинических исследований, выполненных как в КНР, так и в европейских странах [2]. Проанализированы риски инфицирования SARS-Cov-2 в зависимости от коморбидности у 1558 пациентов. Самый высокий риск развития COVID-19 у пациентов, страдающих ХОБЛ (относительный риск – OР 5,97, p<0,001) и цереброваскулярными болезнями (OР 3,89, p=0,002). ИБС, АГ, сахарный диабет (СД) также повышали риск развития болезни (OР 2,93, p<0,001, OР 2,29, p<0,001 и OР 2,47, p<0,001 соответственно).

Ретроспективный анализ G. Wei-jie и соавт. [3] выполнен в 31 провинции материкового Китая, в анализ включены 1590 пациентов (575 госпитализированных). Изучалось течение COVID-19, в частности частота развития комбинированной точки: госпитализация в отделение реанимации, и/или перевод на ИВЛ, и/или летальный исход. Частота возникновения комбинированной конечной точки сравнивалась в группах больных с коморбидными заболеваниями и без них и в группах с 1, 2 и более заболеваниями. У 25,1% больных было 1 хроническое заболевание, у 8,2% – 2 и более хронических заболеваний. Самый высокий риск развития комбинированной конечной точки зафиксирован у больных онкологическими заболеваниями (ОР 3,50, 95% доверительный интервал – ДИ 1,60–7,64), наличие ХОБЛ увеличивало риск более чем в 2 раза (ОР 2,681, 95% ДИ 1,424–5,048), СД и АГ увеличивали риск примерно одинаково – в 1,5 раза (ОР 1,59, 95% ДИ 1,03–2,45 и ОР 1,58, 95% ДИ 1,07–2,32 соответственно). Чем больше исходно у пациента хронических заболеваний, тем выше риск развития комбинированной конечной точки. Так при 1 хроническом заболевании риск возрастал в 1,79 раза (ОР 1,79, 95% ДИ 1,16–2,77), а при 2 заболеваниях – в 2,59 раза (ОР 2,59, 95% ДИ 1,61–4,17).

Анализ коморбидности у пациентов в США выполнен в 50 штатах – у 122 653 пациентов с подтвержденным диагнозом COVID-19 [4]. В ходе анализа отмечено, что как минимум 1 хроническое заболевание выявлено у 37,6% от общего числа пациентов, включенных в исследование, среди госпитализированных в отделения реанимации 1 хроническое заболевание и более – у 78%, госпитализированных в обычное отделение – у 71%, не потребовавших госпитализации и оставленных под наблюдением дома – у 27%. Самые частые сопутствующие заболевания – СД, ХОБЛ, ИБС.

Анализ госпитализированных пациентов в 14 штатах США [5] позволил отметить, что количество госпитализаций достоверно увеличивается в старших возрастных группах. Так в возрастной группе 18–49 лет число госпитализированных составило 2,5 на 10⁵ населения, в группе 50–64 года – 7,4, а в группе старше 65 лет – 13,8. Число пациентов, имевших 1 хроническое заболевание и более, составило в возрастной группе старше 65 лет 94,4%, а в возрастной группе 50–64 года – 86,4%. Самое частое коморбидное заболевание – АГ, которая встречалась в 72,6% случаев, и ИБС – отмечена в 50,8%. Третье по частоте встречаемости среди коморбидных состояний – ожирение, зарегистрированное в 41% случаев.

Объединяя результаты 2 метаанализов и 3 ретроспективных исследований, можно утверждать, что коморбидный пациент является одним из самых часто встречаемых фенотипов среди пациентов с COVID-19. Этот фенотип должен рассматриваться как фактор негативного прогноза. Наиболее значимый вклад в развитие негативного прогноза вносят онкологические заболевания, ИБС, АГ, СД, ХОБЛ и хроническая болезнь почек (ХБП) [6–13]. Увеличение количества коморбидных заболеваний у пациента в любой возрастной группе приводит к росту смертности, госпитализаций в отделения реанимации и потребности в проведении ИВЛ.

Тактика ведения пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями на фоне коронавирусной инфекции

Особенностью пандемии COVID-19 является превалирование тяжелого течения заболевания в старших возрастных группах [13], где распространенность сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) крайне высока. У больных с ССЗ коронавирусная инфекция протекает тяжелее, чем у других пациентов, происходит дестабилизация имеющихся ССЗ, развивается острое поражение сердца, реализуются кардиотоксические эффекты противовирусных препаратов [14].

Острое поражение сердечно-сосудистой системы определяется по повышению уровней тропонина и креатинфосфокиназы [15–17]. Потенциальными механизмами острого повреждения сердца и дестабилизации существующих ССЗ при коронавирусной инфекции считаются: вирусный и невирусный миокардит, «цитокиновый шторм», коагулопатия с развитием синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС), повышенная активность симпатоадреналовой системы, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) и тяжелая гипоксия [18]. По данным B. Li и соавт. [17], острое повреждение сердца имеет место у 11,5% пациентов с COVID-19, а по данным S. Shi и соавт. [15] – у 19,7%.

В группе пациентов с острым повреждением сердца во время госпитализации чаще развивались жизнеугрожающие аритмии, ОРДС, острое почечное повреждение, электролитный дисбаланс, нарушения системы гемостаза [15, 16]. У пациентов с острым повреждением сердца наблюдались более высокие уровни Na-уретического пептида, МВ-фракции креатинфосфокиназы, миоглобина, аспартатаминотрансферазы, прокальцитонина, C-реактивного белка, креатинина, ниже уровень альбумина и хуже показатели газообмена. Уровень летальности у пациентов с признаками острого повреждения сердца выше в сравнении с другими пациентами: 59,6% vs 8,9%, p<0,001 [16] и 51,2% vs 4,5% [15].

Терапевт должен знать, что уровень тропонина является важным прогностическим фактором, который надо определять исходно и мониторировать в ходе лечения пациентов с тяжелым течением коронавирусной инфеции, а также при появлении или усугублении жалоб со стороны сердечно-сосудистой системы [19–21].

При лечении пациентов с COVID-19 и ССЗ терапевт должен учитывать кардиотоксические эффекты противовирусных препаратов и межлекарственное взаимодействие. Согласно данным Ливерпульской группы по межлекарственному взаимодействию [22] лопинавир и особенно ритонавир являются ингибиторами цитохрома CYP3A, а также белков-транспортеров лекарств, таких как P-гликопротеин (P-gp), breast cancer resistance protein (BCRP), белка-транспортера OATP1B1.

Лопинавир и ритонавир (Л/Р) могут повышать концентрации препаратов, которые метаболизируются CYP3A и транспортируются этими белками-переносчиками.

Наряду с этим Л/Р повышают активность цитохромов CYP2C9 и CYP2C19 и процесса глюкуронирования. Это приводит к снижению концентраций препаратов, метаболизируемых данными системами, и уменьшению их терапевтических эффектов.

Л/Р влияют на проводящую систему сердца, замедляя атриовентрикулярное (АВ) проведение, что проявляется удлинением интервала PR на ЭКГ. Этот эффект может быть клинически значим у пациентов, получающих лекарственные препараты с аналогичным эффектом (верапамил), а также у пациентов с исходным нарушением АВ-проводимости.

Хлорохин (ХЛХ) и гидроксихлорохин (ГХЛХ) – умеренные ингибиторы CYP2D6 и P-gp, в связи с чем требуется осторожность при их совместном приеме с лекарственными препаратами с узким терапевтическим диапазоном, метаболизируемыми или транспортируемыми этими системами [22].

ХЛХ и ГХЛХ могут способствовать удлинению интервала QT на ЭКГ у некоторых пациентов, особенно если есть одновременный прием препарата, удлиняющего QT, или прием препарата, способствующего повышению концентрации ХЛХ или ГХЛХ [22]. Следствием удлинения интервала может быть возникновение желудочковой тахикардии «пируэт» с трансформацией в фибрилляцию желудочков. Для того, чтобы оценить риск удлинения интервала QT у пациента, терапевт должен использовать шкалу риска J. Tisdale (табл. 1) [23].

 

Таблица 1. Оценка риска пролонгации QTc, связанной с препаратами
Факторы риска	Баллы
Возраст ≥68 лет	1
Женский пол	1
Петлевой диуретик	1
К+≤3,5 мэкв/л	2
Исходный QTс≥450 мс	2
Острый инфаркт миокарда	2
QTc-пролонгирующие препараты	3
По 3 балла за каждый препарат
Сепсис	3
СНнФВ	3
Примечание. СНнФВ – сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса, QTc – коррегированный QT.

 

Если итог баллов, определенный по этой шкале, составляет 6, риск считается низким, если 7–10 – риск умеренный, если 11 баллов и больше – риск высокий.

Эксперты ЕАТ считают рекомендации Минздрава России по ведению пациентов, получающих ХЛХ и ГХЛХ, исчерпывающими [19]. Для контроля кардиотоксичности ХЛХ и ГХЛХ врач-терапевт должен осуществлять мониторинг QT у пациентов с повышенным риском: мужчины >55 лет; женщины >65 лет; лица любого возраста, имеющие ССЗ. ЭКГ назначается перед началом лечения, контроль – 1 раз в 5 дней. Продолжительность интервала QT корригированного (QTс) оценивается по формуле Bazett, он не должен превышать 480 мс. При достижении порогового значения по рекомендации врача-кардиолога индивидуально назначаются β-адреноблокаторы – β-АБ (бисопролол, карведилол, небиволол, метопролол). При появлении жалоб на аритмию, сердцебиение, боли и дискомфорт в области сердца, эпизоды слабости и головокружения, синкопальные состояния назначается внеочередная ЭКГ.

Эксперты ЕАТ считают, что более опасной является комбинация ГХЛХ + азитромицин. По данным C. Jennifer и соавт. [24], добавление азитромицина к ГХЛХ может повышать риск возникновения тяжелых аритмий (ОР 1,22 [1, 02–1, 45]) и сердечно-сосудистой смерти (ОР 2,19 [1, 22–3, 94]), возможно, из-за синергетического воздействия препаратов на продолжительность интервала QT. При назначении комбинации ГХЛХ + азитромицин терапевт должен учитывать следующие противопоказания [25]:

• Врожденный синдром удлинения интервала QT.
• Для стационарных больных: базовый QTc>500 мс (или >530–550 мс, если QRS>120 мс) или риск по Tisdale ≥11 + неспособность контролировать с помощью последовательных ЭКГ или телеметрии.
• Для амбулаторных больных: базовый QTc>480 мс (или >510–530 мс, если QRS>120 мс) или риск по Tisdale ≥11.

При наблюдении за пациентом, получающим ГХЛХ + азитромицин, терапевт должен:

• осуществлять мониторинг и оптимизацию уровня К+ ежедневно;
• зарегистрировать ЭКГ через 2–3 ч после 2-й дозы ГХЛХ и далее регистрировать ЭКГ ежедневно;
• при увеличении QTс на >60 мс или абсолютного QTc>500 мс (или >530–550 мс, если QRS>120 мс) прекратить прием азитромицина (если используется) и/или уменьшить дозу ГХЛХ и повторять ЭКГ ежедневно;
• если QTc остается увеличенным >60 мс и/или QTc>500 мс (или >530–550 мс, если QRS>120 мс), переоценить риск/пользу проводимой терапии, рассмотреть возможность консультации с кардиологом и возможность прекращения приема ГХЛХ.

Пациенты, инфицированные COVID-19, должны продолжить лечение, назначенное по поводу ССЗ. Особенности лечения кардиологических пациентов с коронавирусной терапией во многом будут зависеть от лекарственного взаимодействия противовирусных препаратов с кардиологическими лекарственными средствами (табл. 2).

 

Таблица 2. Лекарственные препараты для лечения ССЗ, которые запрещено или нежелательно принимать совместно с противовирусными препаратами (адаптировано: The Liverpool Drug Interaction Group) [22]
Препарат	Л/Р	ХЛХ	ГХЛХ
БРА
Валсартан	Нежелательно (↑)	Разрешен	Разрешен
Кандесартан	Разрешен	Разрешен	Разрешен
Ирбесартан	Разрешен	Разрешен	Разрешен
Лозартан	Разрешен	Разрешен	Разрешен
Телмисартан	Разрешен	Разрешен	Разрешен
Олмесартан	Разрешен	Разрешен	Разрешен
ИАПФ
Каптоприл	Разрешен	Разрешен	Разрешен
Эналаприл	Разрешен	Разрешен	Разрешен
Фозиноприл	Разрешен	Разрешен	Разрешен
Периндоприл	Разрешен	Разрешен	Разрешен
Лизиноприл	Разрешен	Разрешен	Разрешен
Рамиприл	Разрешен	Разрешен	Разрешен
Трандолаприл	Разрешен	Разрешен	Разрешен
Квинаприл	Разрешен	Разрешен	Разрешен
Беназеприл	Разрешен	Разрешен	Разрешен
БКК
Амлодипин	Нежелательно (↑♥)	Разрешен	Разрешен
Дилтиазем	Нежелательно (↑♥)	Разрешен	Разрешен
Фелодипин	Нежелательно (↑♥)	Разрешен	Разрешен
Никардипин	Нежелательно (↑♥)	Разрешен	Разрешен
Нифедипин	Нежелательно (↑♥)	Разрешен	Разрешен
Нисолдипин	Нежелательно (↑♥)	Разрешен	Разрешен
Нитрендипин	Нежелательно (↑♥)	Разрешен	Разрешен
Верапамил	Нежелательно (↑♥)	Разрешен	Разрешен
Лерканидипин	Запрещен (↑)	Разрешен	Разрешен
Лацидипин	Нежелательно (↑♥)	Разрешен	Разрешен
β-АБ
Бисопролол	Нежелательно (↑♥)	Разрешен	Разрешен
Карведилол	Нежелательно (↓↑♥)	Разрешен	Разрешен
Метопролол	Нежелательно (↑♥)	Нежелательно	Нежелательно
Небиволол	Нежелательно (↑♥)	Нежелательно	Нежелательно
Пропранолол	Нежелательно (↑♥)	Нежелательно	Нежелательно
Диуретики
Индапамид	Нежелательно (↑)	Разрешен	Разрешен
Эплеренон	Запрещен (↑)	Разрешен	Разрешен
Хлорталидон	Разрешен	Разрешен	Разрешен
Гидрохлоротиазид	Разрешен	Разрешен	Разрешен
Фуросемид	Разрешен	Разрешен	Разрешен
Торасемид	Разрешен	Разрешен	Разрешен
Спиронолактон	Разрешен	Разрешен	Разрешен
Антиангинальные препараты
Изосорбида динират	Нежелательно (↑)	Разрешен	Разрешен
Ивабрадин	Запрещен (↑)	Нежелательно (♥)	Нежелательно (♥)
Ранолазин	Запрещен (↑)	Нежелательно (♥)	Нежелательно (♥)
α-АБ
Доксазозин	Нежелательно (↑)	Разрешен	Разрешен
Празозин	Нежелательно (↑)	Разрешен	Разрешен
Теразозин	Нежелательно (↑)	Разрешен	Разрешен
Гиполипидемические препараты
Симвастатин	Запрещен (↑)	Разрешен	Разрешен
Ловастатин	Запрещен (↑)	Разрешен	Разрешен
Аторвастатин	Нежелательно (↑490%)	Разрешен	Разрешен
Розувастатин	Нежелательно (↑108%)	Разрешен	Разрешен
Эволокумаб	Разрешен	Разрешен	Разрешен
Эзетимиб	Разрешен	Разрешен	Разрешен
Питавастатин	Разрешен	Разрешен	Разрешен
Правастатин	Разрешен	Разрешен	Разрешен
Фенофибрат	Разрешен	Разрешен	Разрешен
Гемфиброзил	Разрешен	Разрешен	Разрешен
Антиаритмические препараты
Амиодарон	Запрещен (↑♥)	Запрещен (↑♥)	Запрещен (↑♥)
Бепридил	Запрещен (↑♥)	Запрещен (↑♥)	Запрещен (↑♥)
Дизопирамид	Запрещен (↑♥)	Нежелательно (♥)	Нежелательно (♥)
Дофетилид	Запрещен (↑♥)	Нежелательно (♥)	Нежелательно (♥)
Флекаинид	Запрещен (↑♥)	Запрещен (↑♥)	Запрещен (↑♥)
Лидокаин	Нежелательно (↑)	Разрешен	Разрешен
Мексилетин	Нежелательно (↑)	Запрещен (↑♥)	Запрещен (↑♥)
Пропафенон	Нежелательно (↑)	Нежелательно (♥)	Нежелательно (♥)
Хинидин	Нежелательно (↑)	Нежелательно (♥)	Нежелательно (♥)
Антикоагулянты
Апиксабан	Запрещен (↑♥)	Разрешен	Разрешен
Ривароксабан	Запрещен (↑♥)	Разрешен	Разрешен
Эдоксабан	Нежелательно (↑)	Нежелательно (↑)	Нежелательно (↑)
Дабигатран	Нежелательно (↓)	Нежелательно (↑)	Нежелательно (↑)
Варфарин	Нежелательно (↓)	Разрешен	Разрешен
Дальтепарин	Разрешен	Разрешен	Разрешен
Эноксапарин	Разрешен	Разрешен	Разрешен
Фондапаринукс	Разрешен	Разрешен	Разрешен
Гепарин	Разрешен	Разрешен	Разрешен
Антиагреганты
Клопидогрел	Запрещен (↓)	Разрешен	Разрешен
Тикагрелор	Запрещен (↑)	Разрешен	Разрешен
Аспирин	Разрешен	Разрешен	Разрешен
Прасугрел	Разрешен	Разрешен	Разрешен
Другие препараты
Дигоксин	Нежелательно (↑♥)	Нежелательно (↑)	Нежелательно (↑)
Сакубитрил	Нежелательно (↑♥)	Разрешен	Разрешен
Стрептокиназа	Разрешен	Разрешен	Разрешен
Примечание. Запрещен – препараты не должны использоваться совместно; нежелательно – потенциальное взаимодействие, которое может потребовать регулировки доз или тщательный мониторинг; ↑↓ – потенциальное повышение или снижение эффекта препарата; ♥ – один или оба препарата могут вызвать удлинение интервалов PR и/или QT на ЭКГ.

 

Терапевт должен:

• Отменить препарат, запрещенный из-за лекарственного взаимодействия для совместного использования с противовирусными препаратами, и заменить его на препарат этой же группы, который не имеет противопоказаний по лекарственному взаимодействию.
• Если пациент принимает препарат из группы «Нежелательно», терапевт должен либо заменить его на препарат этой же группы, который не имеет противопоказаний по лекарственному взаимодействию, либо, при невозможности замены, контролировать параметры эффективности и безопасности данного препарата и быть готовым изменить назначенную дозу.
• Если пациент относится к группе высокого риска лекарственного взаимодействия (возраст ≥65 лет, ХБП≥III стадии, тяжелое течение COVID-19) и препарат имеет узкий терапевтический диапазон (например, дигоксин и варфарин) – не рекомендуется применять лекарственное средство из группы «Нежелательно» во время приема противовирусных препаратов.

При обсуждении особенностей лечения пациентов с ССЗ основные дискуссии касались ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА), так как отдельные доклинические исследования показали, что ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы (ИРАС) могут повышать экспрессию АПФ-2, что вызывало обеспокоенность относительно их безопасности у пациентов с COVID-19 [26], так как вирус использует АПФ-2 как рецептор для проникновения в клетку. Эти опасения не подтвердились в экспериментальных исследованиях [27, 28].

В клиническом исследовании, включившем 539 пациентов с вирусной пневмонией (риновирус/энтеровирус – 37,5%, грипп A – 33% и респираторно-синцитиальный вирус – 10%), показано, что продолжение приема ИАПФ во время госпитализации пациентов с COVID-19 снижает риск развития летального исхода и перевода на ИВЛ (отношение шансов 0,25, 95% ДИ 0,09–0,64) [29]. В исследовании, анализировавшем тяжесть течения COVID-19 в зависимости от варианта исходной терапии [30], 511 пациентов разделены на 6 групп в зависимости от терапии: ИАПФ, БРА, диуретики, β-АБ, блокаторы кальциевых каналов (БКК) или отсутствие лечения. Показано, что среди пациентов с COVID-19 с сопутствующей АГ риск тяжелого течения COVID-19 значительно снижен у больных, принимавших БРА до госпитализации, по сравнению с теми, кто не получал терапии (ОР 0,343, р=0,025). У пациентов, которые до госпитализации принимали ИАПФ, β-АБ и тиазиды, не найдено отличий в тяжести течения COVID-19 по сравнению с нелечившимися. В настоящее время проводятся клинические исследования для проверки безопасности и эффективности модуляторов РАС, включая рекомбинантный человеческий AПФ-2 и лозартан при COVID-19 [26].

Эксперты ЕАТ поддерживают рекомендации кардиологического сообщества и рекомендуют продолжение приема ИАПФ и БРА пациентам, которым назначены эти препараты по поводу сердечной недостаточности (СН), АГ или ИБС. Не рекомендуется рутинно добавлять или отменять назначенные ИРАС. В ситуации, когда у пациента с ССЗ диагностирован COVID-19, решение о продолжении лечения должно носить строго индивидуальный характер и основываться на клинической картине и гемодинамических показателях [19, 31, 32].

Прием БКК и β-АБ пациентами с COVID-19 возможен с учетом лекарственного взаимодействия с противовирусными препаратами (см. табл. 2). К сожалению, все β-АБ и БКК относятся к препаратам с потенциальным лекарственным взаимодействием, особенно с Л/Р, которое может потребовать снижения доз препаратов и делает необходимым тщательный мониторинг параметров эффективности и безопасности лекарственных средств (артериальное давление, частота сердечных сокращений, интервалы PR и QT на ЭКГ) [22]. С учетом высокой вероятности лекарственного взаимодействия с противовирусными препаратами рекомендуется начинать терапию со сниженной дозы БКК и, только убедившись в хорошей переносимости, возможно повысить дозу до терапевтической.

Терапевт должен учитывать, что прием β-АБ пациентами с СOVID-19 возможен при отсутствии признаков бронхиальной обструкции. Для приема рекомендуются селективные блокаторы β₁-адренорецепторов. С учетом высокой вероятности лекарственного взаимодействия с противовирусными препаратами рекомендуется начинать терапию со сниженной дозы β-АБ и, только убедившись в хорошей переносимости, возможно повысить дозу до терапевтической [33].

В настоящее время лечение пациентов с СН на фоне COVID-19 может проводиться по общим правилам, пока нет дополнительной информации по этой проблеме. Вместе с тем необходимо учитывать, что концентрация валсартана и сакубитрила может значимо повышаться у пациентов, получающих Л/Р. Эта ситуация может потребовать снижения доз и тщательного мониторинга гемодинамических параметров [22]. Эксперты ЕАТ рекомендуют на время приема Л/Р заменить препарат сакубитрил/валсартан на ИАПФ, после отмены противовирусной терапии – возобновить прием препарата сакубитрил/валсартан.

Статины оказывают множественные иммуномодулирующие эффекты и могут способствовать повышению врожденного противовирусного иммунного ответа [21, 34].

В клиническом исследовании, включившем 539 пациентов с вирусной пневмонией (риновирус/энтеровирус – 37,5%, грипп A – 33% и респираторно-синцитиальный вирус – 10%), продолжение приема статинов во время пребывания в стационаре значимо снижало риск смертности и перевода на ИВЛ (отношение шансов 0,26, 95% ДИ 0,08–0,81) [29]. В связи с изложенным терапевт должен рекомендовать пациентам продолжать прием статинов, если они уже назначены, с учетом лекарственного взаимодействия. При отсутствии противопоказаний, а также для тех, у кого есть показания для приема статинов, терапевт должен назначить аторвастатин 40 мг или розувастатин 20 мг пациентам с невысоким риском лекарственного взаимодействия. Если пациент относится к группе высокого риска лекарственного взаимодействия (возраст ≥65 лет, ХБП≥III стадии, тяжелое течение COVID-19), рекомендуется назначить питавастатин 2 мг (или правастатин 80 мг, если питавастатин отсутствует) [21, 35, 36].

Почти 20% пациентов с COVID-19 имеют нарушения системы гемостаза. У пациентов в тяжелом состоянии нарушения коагуляции могут трансформироваться в ДВС-синдром. У таких больных часто обнаруживается тромбоцитопения, повышен риск как кровотечений, так и тромбозов. Описано возникновение тромбоэмболии легочной артерии и тромбоза глубоких вен у пациентов с COVID-19 [37, 38]. Международное общество специалистов по тромбозу и гемостазу рекомендует терапевтам включать в схему терапии профилактическую дозу низкомолекулярных гепаринов (НМГ) у всех пациентов (включая некритически больных), которые требуют госпитализации в связи с инфекцией COVID-19, в отсутствие противопоказаний (активное кровотечение и количество тромбоцитов менее 25×10⁹/л) [39]. В Российских рекомендациях по диагностике и лечению COVID-19 указано, что пациенты с тяжелым течением COVID-19 имеют высокий риск развития ДВС-синдрома и венозной тромбоэмболии. Терапевтам рекомендовано включать в схемы терапии НМГ. Критерии назначения НМГ – совокупные изменения в общем анализе крови (понижение тромбоцитов) и коагулограмме (повышение D-димера, удлинение протромбинового времени) или риск развития коагулопатии, который стратифицирован по шкале сепсисиндуцированной коагулопатии [19].

Терапевт должен пациентам, исходно получающим пероральные антикоагулянты (ПОАК) и госпитализированным по поводу COVID-19, заменить ПОАК на введение лечебных доз НМГ в связи со значимым лекарственным взаимодействием с противовирусными препаратами (см. табл. 2) [39].

Пациенты с ИБС могут продолжать прием ацетилсалициловой кислоты (аспирина). При необходимости назначения ингибитора P2Y12 препаратом выбора является прасугрел, концентрация которого не меняется при совместном приеме с противовирусными препаратами (см. табл. 2).

Терапевт должен:

• знать, что уровень тропонина является важным прогностическим фактором, который надо определять исходно и мониторировать в ходе лечения пациентов с тяжелым течением коронавирусной инфеции;
• осуществлять мониторинг интервала QTдля контроля кардиотоксичности ХЛХ и ГХЛХ у пациентов с повышенным риском: мужчины старше 55 лет; женщины старше 65 лет; лица любого возраста, имеющие в анамнезе ССЗ. ЭКГ назначается перед началом лечения, контроль осуществляется 1 раз в 5 дней. Если пациент принимает комбинацию ГХЛХ + азитромицин, врач должен регистрировать ЭКГ и определять уровень К ежедневно.
• отменить препарат, запрещенный из-за лекарственного взаимодействия для совместного использования с противовирусными препаратами, и заменить его на препарат этой же группы, который не имеет противопоказаний по лекарственному взаимодействию;
• продолжить лечение ИАПФ или БРА тех пациентов с COVID-19, которым назначены эти препараты по соответствующим показаниям (хроническая СН – ХСН, АГ или ИБС). Не рекомендуется добавлять дополнительно или отменять назначенные ИРАС;
• учитывать, что прием β-АБ пациентами с СOVID-19 возможен при отсутствии признаков бронхиальной обструкции. Для приема рекомендуются селективные блокаторы β₁-адренорецепторов. С учетом высокой вероятности лекарственного взаимодействия β-АБ с противовирусными препаратами рекомендуется начинать терапию со сниженной дозы и, только убедившись в хорошей переносимости, возможно повысить дозу до терапевтической;
• учитывать высокую вероятность лекарственного взаимодействия БКК с противовирусными препаратами (повышение концентраций БКК), в связи с чем начинать терапию со сниженной дозы БКК и, только убедившись в хорошей переносимости, возможно повысить дозу до терапевтической;
• учитывать, что концентрация валсартана и сакубитрила может значимо повышаться у пациентов, получающих Л/Р. Эта ситуация может потребовать снижения доз и тщательного мониторинга гемодинамических параметров. Эксперты ЕАТ рекомендуют на время приема Л/Р заменить препарат сакубитрил/валсартан на ИАПФ, после отмены противовирусной терапии – возобновить прием препарата сакубитрил/валсартан;
• рекомендовать пациентам продолжать прием статинов, если они уже назначены с учетом лекарственного взаимодействия (см. табл. 2). При отсутствии противопоказаний, а также для тех, у кого есть показания для приема статинов, терапевт должен назначить аторвастатин 40 мг или розувастатин 20 мг пациентам с невысоким риском лекарственного взаимодействия. Если пациент относится к группе высокого риска лекарственного взаимодействия (возраст ≥65 лет, ХБП≥III стадии, тяжелое течение COVID-19), рекомендуется назначить питавастатин 2 мг (или правастатин 80 мг, если питавастатин отсутствует);
• включать в схему терапии профилактическую дозу НМГ у всех пациентов (и у некритически больных), которые требуют госпитализации в связи с инфекцией COVID-19, в отсутствие противопоказаний (активное кровотечение и количество тромбоцитов менее 25×10⁹/л);
• заменить ПОАК пациентам, исходно их получающим и госпитализированным по поводу COVID-19, на введение лечебных доз НМГ в связи со значимым лекарственным взаимодействием с противовирусными препаратами (см. табл. 2);
• продолжить прием аспирина для пациентов с ИБС. При необходимости назначения ингибитора P2Y12 препаратом выбора является прасугрел, концентрация которого не меняется при совместном приеме с противовирусными препаратами (см. табл. 2). Врач должен проводить антитромбоцитарную терапию под строгим контролем с учетом риска возможных кровотечений.

Тактика ведения пациентов с СД на фоне коронавирусной инфекции

Структура смертности при СД

Известно, что ССЗ в структуре смертности больных СД составляют 65–70%: 40% – ИБС, 15% – другие формы ССЗ, в том числе ХСН, 10% – инсульт [40, 41].

Прошлые вирусные пандемии (2002 и 2012 гг.) позволили выявить связь СД с ростом заболеваемости и смертности от инфекционных заболеваний. СД стал независимым фактором риска осложнений и смерти во время эпидемии, связанной с вирусом SARS-CoV-1 [42]. Наличие СД в 3 раза увеличивало риск госпитализаций в целом и в 4 раза – риск госпитализаций в отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) во время эпидемии гриппа H1N1 в 2009 г. [43]. Во время эпидемии, связанной с вирусом MERS-CoV в 2012 г., СД встречался у 50% зараженных лиц и стал причиной тяжелых и критических форм вирусной инфекции в 15,7% случаев [44, 45]. Смертность у таких больных составляла 50%.

Частота тяжелых форм COVID-19 и смертность у больных СД

Последние суммированные данные указывают на то, что риск заболеть коронавирусной инфекцией COVID-19 у больных СД не превышает риска для общей популяции [46]. Но большинство имеющихся данных подтверждает, что наличие СД взаимосвязано с высокой частотой тяжелых и критических состояний у больных с коронавирусной инфекцией COVID-19, требующих госпитализаций в ОРИТ, – от 14 до 78% [47–52]. Риск развития ОРДС при СД у больных COVID-19 возрастает в 2,34 раза [51].

Риск умереть во время госпитализации, связанной с коронаровирусной инфекцией, у больных СД, по данным разных исследователей, увеличен со 1,58 до 2,85 раза [46, 51, 53]. В отчете Китайского центра по контролю и профилактике заболеваний отмечено, что частота фатальных исходов в целом среди 44 672 больных с COVID-19 составила 2,3%, однако при СД этот показатель равен 7,3% [54].

Влияние вируса SARS-Cov-2 на углеводный обмен

Изменения углеводного обмена при коронавирусной инфекции выявлены еще при эпидемии, связанной с SARS-CoV-1, они проявлялись гипергликемией даже у людей без СД в анамнезе за счет экспрессии рецепторов АПФ-2 в островках β-клеток поджелудочной железы [55]. Исследователи показали, что персистирующая гипергликемия наблюдалась еще в течение 3 лет после перенесенной SARS-инфекции.

Дополнительными механизмами развития или прогрессирования гипергликемии у больных СД, которые выявлены при COVID-19, могут быть следующие:

1. Увеличение образования глюкозы для реализации иммунного ответа организма на внедрение вируса SARS-CoV-2 – «цитокинового шторма». Для образования провоспалительных цитокинов и их активации требуются повышение активности фактора транскрипции генов провоспалительных цитокинов – интерферонрегулирующего фактора 5 и его связывание с молекулой уридиндифосфат-N-ацетилглюкозамина (UDP-GlcNAc). UDP-GlcNAc образуется гексозаминовым путем при метаболизме глюкозы. По типу обратной связи для поддержания «цитокинового шторма» организм будет вырабатывать все больше и больше глюкозы с целью образования молекул UDP-GlcNAc при ее расщеплении, которые активирует дальнейший каскад иммунных реакций [49].
2. Увеличение образования глюкозы за счет повреждения белками вируса SARS-CoV-2 дезоксигемоглобина – гликированного гемоглобина [9, 56].

Цели в тактике ведения больных СД и коронавирусной инфекцией COVID-19

Дальнейший опыт работы с больными СД и COVID-19 независимо от географической зоны показал, что основными целями в тактике ведения таких больных следует считать профилактику:

• развития диабетического кетоацидоза;
• сердечно-сосудистых и почечных осложнений;
• гипогликемий и хороший гликемический контроль [57].
• дегидратации;
• вторичной бактериальной инфекции [58].

Принципы ведения больных СД 2-го типа и коронавирусной инфекцией COVID-19

Гликемический контроль

Для реализации поставленных целей одним из основных принципов ведения больных СД и COVID-19 является хороший гликемический контроль, как и при других инфекциях [59].

Целевые уровни глюкозы крови при СД и COVID-19 зависят от степени тяжести больного, его возраста, коморбидной патологии, наличия осложнений. Обобщая большой опыт ведения таких больных, китайские исследователи в марте 2020 г. рекомендовали придерживаться более строгого гликемического контроля при легком течении коронавирусной инфекции и менее интенсивного – при тяжелых и очень тяжелых формах [60]:

1. При легком течении коронавирусной инфекции у молодых больных с коротким анамнезом СД при отсутствии гипогликемий, без сопутствующих заболеваний рекомендуется строгий контроль гликемии с достижением целевого уровня глюкозы плазмы натощак в диапазоне 4,4–6,1 ммоль/л, постпрандиальной глюкозы плазмы – 6,1–7,8 ммоль/л.
2. При легком течении у пожилых больных СД с большой длительностью заболевания, наличием гипогликемий в анамнезе, микро- и макрососудистых осложнений рекомендуемый целевой уровень глюкозы плазмы натощак составляет 6,1–7,8 ммоль/л, постпрандиальной глюкозы плазмы – 7,8–10,0 ммоль/л, при необходимости с использованием подкожного введения короткого инсулина.
3. При тяжелом течении рекомендуется целевой уровень глюкозы плазмы без связи с приемом пищи поддерживать в диапазоне 7,8–10 ммоль/л, уровень глюкозы плазмы натощак – 6,1–7,8 ммоль/л, уровень постпрандиальной глюкозы – 7,8–10,0 ммоль/л.
4. У больных, находящихся в критическом состоянии, рекомендуется поддерживать уровень глюкозы плазмы без связи с приемом пищи 7,8–11,1 ммоль/л, уровень глюкозы плазмы натощак – в диапазоне 7,8–10,0 ммоль/л, уровень постпрандиальной глюкозы – 7,8–13,9 ммоль/л с применением внутривенного введения короткого инсулина.

Имеется метаанализ 57 рандомизированных клинических исследований (РКИ), в котором показано, что интенсивный контроль гликемии у больных СД, находящихся в критическом состоянии, обеспечивает снижение общей смертности на 11%, частоты вторичных инфекций – на 35%, сепсиса – на 20%, снижение продолжительности пребывания в отделении интенсивной терапии – на 30% [61]. При этом риск гипогликемий увеличен более чем в 5 раз. Данных об использовании интенсивного контроля гликемии у больных СД с тяжелыми и очень тяжелыми формами COVID-19 не представлено.

Позиция экспертов ЕАТ: целевые уровни глюкозы плазмы натощак, постпрандиальной глюкозы и глюкозы, определяемой независимо от времени измерения, следует поддерживать у больных СД и COVID-19 в соответствии с тяжестью течения инфекции, возрастом больного, длительностью СД, наличием и структурой ССЗ и микроваскулярных осложнений, риском гипогликемий. При легких формах у молодых больных без сопутствующих заболеваний и осложнений СД, при отсутствии эпизодов гипогликемии рекомендуется интенсивный контроль, при тяжелых формах и у больных, находящихся в критическом состоянии, у лиц пожилого возраста, при наличии ССЗ и коморбидных состояний, при наличии эпизодов гипогликемии – менее строгий.

Мониторинг глюкозы и динамическая оценка

Согласно рекомендациям по ведению больных COVID-19 и эндокринными заболеваниями в период пандемии, контроль глюкозы следует осуществлять при среднетяжелом течении каждые 4 ч, при тяжелом – каждые 2 ч; контроль кетонов крови и мочи, кислотно-основного состояния, гематокрита – при среднетяжелом течении 1 раз в сутки, при тяжелом – 2 раза в сутки и чаще (по ситуации) [62]. Особое внимание авторы рекомендуют обращать на признаки гемоконцентрации (нарастание гематокрита) как показателя, отражающего необходимость коррекции объема регидратации. Объем регидратации, в том числе самостоятельного приема жидкости больным, при наличии ССЗ обсуждается с кардиологом.

Условия перевода больного СД 2-го типа на инсулинотерапию

Эксперты ЕАТ выделяют 2 основных условия:

1. Пациентов, находящихся на ИВЛ и/или при невозможности самостоятельного приема пищи, необходимо перевести на внутривенное введение растворов инсулина короткого действия (лучше инфузоматом, в случае его отсутствия – с помощью систем для внутривенного введения) и глюкозы [62].
2. Согласно консенсусу Американской ассоциации клинических эндокринологов и Американской диабетологической ассоциации, инсулинотерапию, как предпочтительный метод коррекции углеводного обмена у госпитализированных больных, следует применить только при стойкой гипергликемии более 10 ммоль/л независимо от времени ее определения, в том числе с возможным подкожным введением инсулина в зависимости от состояния больного [63].

Выбор сахароснижающих препаратов у больных СД и высоким сердечно-сосудистым риском на фоне коронавирусной инфекции COVID-19

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа

Известно, что ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иSGLT2) улучшают прогноз больных СД 2-го типа как с ССЗ, так и с множественными факторами сердечно-сосудистого риска (ССР), снижая риск смертельных исходов, сердечно-сосудистых и почечных событий, при риске гипогликемий, сопоставимом с плацебо [64]. Но ряд экспертов не рекомендуют использовать эту группу препаратов при COVID-19 из-за риска дегидратации и кетоацидоза. Однако модельный анализ клинических данных показал: осмотический диурез при использовании иSGLT2 сохраняется не более 5 дней независимо от скорости клубочковой фильтрации (СКФ), что исключает риск дегидратации при длительном приеме препаратов данной группы [65]. Cравнительный анализ рандомизированных и наблюдательных исследований М. Fralick и соавт. показал, что при приме иSGLT2 риск диабетического кетоацидоза увеличивается более чем в 2 раза по сравнению с приемом ингибиторов дипептил-пептидазы-4 (иДПП-4) [66]. Однако субанализ последнего большого РКИ DECLARE (The Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events) продемонстрировал, что при приеме дапаглифлозина даже у пожилых больных СД 2-го типа старше 75 лет, в том числе с ССЗ, не увеличивается риск развития кетоацидоза, частота гипогликемий сопоставима с плацебо [67]. Принимая во внимание лекарственные взаимодействия данной группы препаратов, только канаглифлозин может снизить эффективность препарата Калетра, содержащего противовирусные препараты Л/Р и применяемого при COVID-19 [22].

Позиция экспертов ЕАТ: при хорошем гликемическом контроле у больных СД 2-го типа с множественными факторами ССР и ССЗ, в том числе ХСН, с нетяжелым течением COVID-19, на амбулаторном этапе (t<38,0ºС, частота дыхательных движений – ЧДД<20/мин, сатурация крови кислородом – SpO₂>95%, дыхание свободное), прием дапаглифлозина и эмпаглифлозина не прерывать, обеспечив ежедневный контроль массы тела, диуреза больного и кетонов в моче. Вновь назначать иSGLT2 больным СД 2-го типа в период пандемии COVID-19 не следует. Пациенты с тяжелым течением COVID-19, получавшие дапаглифлозин и эмпаглифлозин, требуют перевода на инсулин согласно приведенным выше критериям.

Агонисты глюкагоноподобного пептида 1-го типа

Согласно данным РКИ агонисты глюкагоноподобного пептида 1-го типа (аГПП-1) снижают риск сердечно-сосудистых событий и смерти, обладают ренопротективными свойствами у больных СД 2-го типа и ССЗ или множественными факторами риcка [68]. Но в отношении риска возникновения госпитализаций, связанных с ХСН, данная группа препаратов обладает нейтральным эффектом [69].

Экспериментальные исследования показывают, что лираглутид, аГПП-1, увеличивает экспрессию АПФ-2 в легких при СД 1-го типа, вызывая гипертрофию правого желудочка [70]. Клинические данные, подтверждающие взаимодействие лираглутида с другими препаратами, экспрессирующими рецепторы АПФ-2, отсутствуют. Учитывая спектр побочных эффектов аГПП-1, данный класс препаратов может усилить гастроинтестинальные симптомы, такие как тошнота, рвота, потеря аппетита, боли и дискомфорт в животе, которые также встречаются и при COVID-19 [71]. Кроме этого, лираглутид и дулаглутид за счет лекарственного взаимодействия могут снижать эффективность противовирусного препарата атазанавира, который в ряде исследований применялся при COVID-19 [22]. Не имея дополнительных доказательств риска или пользы аГПП-1, Американский колледж кардиологии, Американская ассоциация сердца и Американское общество гипертонии рекомендовали продолжать лечение препаратами данной группы [72].

Позиция экспертов ЕАТ: при хорошем гликемическом контроле у больных СД 2-го типа с множественными факторами ССР и ССЗ, с нетяжелым течением COVID-19, на амбулаторном этапе (t<38,0ºС, ЧДД<20/мин, SpO₂>95%, дыхание свободное), прием аГПП-1 не прерывать, обеспечив ежедневный контроль гастроинтестинальных симптомов. Вновь назначать аГПП-1 больным СД 2-го типа в период пандемии с наличием гастроинтестинальных симптомов COVID-19 не следует. Пациенты с тяжелым течением COVID-19, получавшие аГПП-1, требуют перевода на инсулин согласно приведенным выше критериям.

Метформин

По данным метаанализа наблюдательных и РКИ применение метформина у больных с ХСН, отличающихся самым неблагоприятным прогнозом в плане риска смертельных исходов и госпитализаций, привело к статистически значимому снижению риска общей смертности на 20%, госпитализаций – на 7% [73]. Ряд экспертов не рекомендуют применять метформин при COVID-19 из-за риска развития лактацидоза [74]. Однако большой Кокрейновский анализ 347 наблюдательных исследований показал, что риск фатального и нефатального лактацидоза при приеме метформина не выше, чем при использовании других сахароснижающих препаратов: 4,3 случая против 5,4 случая на 100 тыс. пациенто-лет [75]. Метформин не связан с экспрессией рецепторов АПФ-2 в организме человека. Лекарственных взаимодействий метформина с противовирусными и препаратами 5-аминохинолинового ряда не зарегистрировано [22].

Позиция экспертов ЕАТ: при хорошем гликемическом контроле у больных СД 2-го типа с ССЗ, в том числе ХСН, с нетяжелым течением COVID-19, на амбулаторном этапе (t<38,0ºС, ЧДД<20/мин, SpO₂>95%, дыхание свободное), прием метформина не прерывать, обеспечив ежедневный контроль гастроинтестинальных симптомов. Вновь назначать метформин больным СД 2-го типа в период пандемии COVID-19 не следует. Пациенты с тяжелым течением COVID-19, получавшие метформин, требуют перевода на инсулин согласно приведенным выше критериям. Вновь назначать метформин больным СД 2-го типа в период пандемии с наличием гастроинтестинальных симптомов COVID-19 не следует.

Ингибиторы дипептидил-пептидазы-4

Препараты из группы иДПП-4, такие как ситаглиптин, алоглиптин, линаглиптин, за исключением саксаглиптина, проявляют кардиоваскулярную безопасность, в том числе не увеличивают риск госпитализаций, связанных с ХСН, в РКИ и метаанализах РКИ с включением больных СД 2-го типа высокого ССР [76, 77].

Применение иДПП-4 при COVID-19 имеет особое значение. Известно, что ДПП-4 экспрессируется различными тканями, в том числе иммунными клетками [78]. Помимо разрушения циркулирующего ГПП-1 ДПП-4 активирует Т-клетки через NF-kβ-зависимый путь и активацию CD86 T-клеток, тем самым способствуя воспалению. Таким образом, ингибирование DPP4 у больных COVID-19 вызывает обеспокоенность в связи с возможным увеличением риска вторичной бактериальной инфекции. Есть данные о том, что иДПП-4 взаимосвязаны с увеличением риска инфекции нижних дыхательных путей, но не пневмонии [79]. Кроме того, DPP4 действует как функциональный рецептор для вируса MERS-CoV. В экспериментальном исследовании экспрессия ДПП-4 приводит к увеличению длительности тяжелых форм заболевания, связанных с MERS-CoV. При инфекции, связанной с SARS-CoV-2, роль иДПП-4 дискутабельна, возможно, подавление активности ДПП-4 может помочь нейтрализовать острые легочные проявления за счет подавления цитокинопосредованного воспаления [80]. Оценка лекарственных взаимодействий показала, что концентрации линаглиптина и ситаглиптина могут незначительно повышаться на фоне приема препарата Калетра. Саксаглиптин нежелателен для приема совместно с препаратом Калетра в связи с выраженным лекарственным взаимодействием и повышением концентрации саксаглиптина [22].

Позиция экспертов ЕАТ: у больных СД с высоким ССР с нетяжелым течением COVID-19, на амбулаторном этапе (t<38,0ºС, ЧДД<20/мин, SpO₂>95%, дыхание свободное), прием линаглиптина и ситаглиптина не прерывать. Решение о назначении вновь линаглиптина и ситаглиптина больному СД 2-го типа с нетяжелым течением в период пандемии COVID-19 остается на усмотрение лечащего врача. Пациенты с тяжелым течением COVID-19, получавшие лина­глиптин и ситаглиптин, требуют перевода на инсулин согласно приведенным выше критериям.

Влияние препаратов, используемых для лечения COVID-19, на углеводный обмен у больных СД 2-го типа

Препарат 5-аминохинолинового ряда ГХЛХ рекомендуется для лечения больных COVID-19 [81]. Данная группа препаратов обладает собственным гипогликемическим эффектом [82]. Известно, что препарат ГХЛХ внутриклеточно повышает рН, подавляет ферментативную деградацию инсулина, что приводит к рециркуляции значительной доли инсулина в активной форме. Демонстрируя свойства иммуномодулятора, ГХЛХ также уменьшает провоспалительные цитокины, в частности фактор некроза опухоли α и интерлейкин-6, тем самым уменьшая резистентность к инсулину.

Позиция экспертов ЕАТ: при использовании ГХЛХ в лечении больных СД 2-го типа и COVID-19 при среднетяжелых и тяжелых формах следует мониторировать глюкозу крови каждые 2–4 ч при необходимости с коррекцией гипогликемической терапии или инсулинотерапии.

COVID-19 и бронхообструктивные заболевания легких (бронхиальная астма и ХОБЛ)

COVID-19 является высокоинфекционным вирусным заболеванием, главным образом поражающим респираторную систему, в связи с чем можно предположить, что пациенты с бронхиальной астмой (БА) и ХОБЛ, у которых развивается COVID-19, имеют высокий риск тяжелых обострений заболевания и тяжелого течения COVID-19. К тому же пациенты с БА и ХОБЛ получают ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), что может повышать риск развития пневмоний. В рекомендациях по ведению пациентов с COVID-19 высказано опасение относительно терапии ИГКС и системными глюкокортикостероидами (СГКС), так как есть данные, что они могут увеличивать репликацию вируса и должны назначаться строго по показаниям (ОРДС, септический шок) [21].

В первых публикациях высказывалось предположение, что БА и ХОБЛ могут увеличить риск тяжелого течения COVID-19. Однако в настоящее время нет данных, свидетельствующих о том, что эта группа пациентов имеет больший риск инфицирования и худший прогноз [83–85]. Данные метаанализа, в котором проанализированы 46 248 пациентов с COVID-19, включенных в 8 исследований, позволили уточнить, что число пациентов с ХОБЛ и БА составило всего 2±0,95% [86].

У курильщиков в 1,4 раза выше риск развития тяжелого течения COVID-19 (ОР 1,4, 95% ДИ 0,98–2,00) и в 2,4 раза выше риск госпитализации в ОРИТ с целью проведения ИВЛ и/или летального исхода по сравнению с некурящими пациентами (ОР 2,4, 95% ДИ 1,43–4,04) [87].

5 апреля 2020 г. опубликована обновленная редакция Глобальной инициативы по БА (GINA 2020), в которую добавлен раздел по ведению пациентов с астмой во время коронавирусной инфекции [88].

В период эпидемии COVID-19 при ведении пациентов с БА, не инфицированных SARS-Cov-2, врачу-терапевту нужно знать:

• Пациент с БА должен продолжать базисную терапию в полном объеме (как в виде монотерапии ИГКС, так и в сочетании с длительно действующими бронхолитиками).
• Прекращение приема ИГКС часто приводит к ухудшению течения астмы.
• Пациентам с тяжелой БА, получающим иммунобиологическую терапию, необходимо продолжать введение следующих препаратов: омализумаб, бенрализумаб, дупилумаб, реслизумаб, меполизумаб.
• Не следует прерывать прием системных кортикостероидов пациентам с тяжелой астмой, которым назначена данная терапия.
• При отсутствии контроля БА и необходимости увеличения объема базисной терапии – рассмотреть возможность подключения антилейкотриенового препарата (монтелукаст 10 мг/сут) для улучшения контроля и уменьшения риска обострений БА (в том числе вирусиндуцированных), что даст возможность не увеличивать дозу ИГКС.
• Из-за увеличения риска распространения вирусной инфекции по возможности следует избегать применения небулайзерной терапии.
• При тяжелом обострении БА предпочтительный способ доставки – дозированный аэрозольный ингалятор (ДАИ) со спейсером.

При обострении БА необходимо:

• увеличить прием короткодействующих бронхолитиков (КДБА) через ДАИ со спейсером – сальбутамол, фенотерол, фенотерол + ипратропий по 2–4 ингаляции каждые 20 мин в течение 1-го часа, затем каждые 3–4 ч – при легком обострении или 1–2 ч – при обострении средней тяжести;
• при среднетяжелом, тяжелом обострении, при отсутствии эффекта от применения КДБА необходимо назначение СГКС – преднизолон (или его эквивалент) 40 мг/сут 5–7 дней. Отмена СГКС должна быть только на фоне приема ИГКС.

Если у пациента с БА манифестировал COVID-19:

• Из-за увеличения риска распространения вирусной инфекции по возможности избегайте выполнение спирометрии у пациентов с подтвержденным COVID-19 или при подозрении на COVID-19.
• Строго соблюдайте меры дезинфекции при проведении процедур, требующих генерации аэрозолей (небулайзерная терапия, кислородная терапия, получение индуцированной мокроты, вентиляция легких).
• Обращайте внимание на лекарственные взаимодействия (табл. 3):
• Л/Р не использовать с ИГКС будесонидом, флутиказоном, мометазоном, можно перевести пациента на беклометазон в эквивалентной дозе;
• с осторожностью использовать Л/Р с бронхолитиком сальметеролом, возможно, потребуется снижение дозы сальметерола;
• Л/Р снижает эффективность аминофиллина (эуфиллина) и теофиллина;
• так как Л/Р может усиливать эффект СГКС, при обострении БА у пациента с COVID-19, получающего Л/Р, лечение следует начинать с более низких доз преднизолона – 20–30 мг/сут.
• Если пациент страдает тяжелой гормонозависимой БА, при COVID-19 следует продолжить прием СГКС в минимально возможной для контроля БА дозе, так как отмена СГКС может привести к обострению бронхообструктивного заболевания.

 

Таблица 3. Лекарственные препараты, используемые у пациентов с ХОБЛ и БА, которые запрещено или нежелательно принимать с этиотропной терапией COVID-19 (адаптировано: The Liverpool Drug Interaction Group) [22]
МНН лекарственного препарата	Этиотропная терапия
	Л/Р	ХЛХ	ГХЛХ
ИГКС
Будесонид	Запрещен (↑)	Разрешено	Разрешено
Флутиказон	Запрещен (↑)	Разрешено	Разрешено
Мометазон	Запрещен (↑)	Разрешено	Разрешено
Циклесонид	Нежелательно (↑)	Разрешено	Разрешено
Беклометазон	Разрешено	Разрешено	Разрешено
СГКС
Дексаметазон	Нежелательно (↑, ×)	Разрешено	Разрешено
Метил-преднизолон	Нежелательно (↑)	Разрешено	Разрешено
Преднизолон	Нежелательно (↑)	Разрешено	Разрешено
Гидрокортизон (таблетки)	Нежелательно (↑)	Разрешено	Разрешено
Бронходилататоры
Аминофиллин	Нежелательно (↓)	Разрешено	Разрешено
Теофиллин	Нежелательно (↓)	Разрешено	Разрешено
Сальметерол	Нежелательно (↑)	Разрешено	Разрешено
Формотерол	Разрешено	Разрешено	Разрешено
Аклидиния бромид	Разрешено	Разрешено	Разрешено
Гликопиррония бромид	Разрешено	Разрешено	Разрешено
Индакатерол	Разрешено	Разрешено	Разрешено
Ипратропия бромид	Разрешено	Разрешено	Разрешено
Олодатерол	Разрешено	Разрешено	Разрешено
Сальбутамол	Разрешено	Разрешено	Разрешено
Тиотропия бромид	Разрешено	Разрешено	Разрешено
Умеклидиния бромид	Разрешено	Разрешено	Разрешено
Вилантерол	Разрешено	Разрешено	Разрешено
Антилейкотриеновые препараты
Монтелукаст	Разрешено	Разрешено	Разрешено
Примечание. Запрещен – препараты не должны использоваться совместно; нежелательно – потенциальное взаимодействие, которое может потребовать изменение доз или тщательный мониторинг параметров эффективности и безопасности препарата; ↑↓ –потенциальное повышение или снижение эффекта препарата; × – снижение эффекта препарата для лечения COVID-19.

 

Анализ опубликованных данных позволяет считать, что особую опасность представляет развитие инфекции COVID-19 у больных с ХОБЛ [85], так как эти пациенты чаще имеют коморбидные заболевания и относятся к старшим возрастным группам, имеют выраженные нарушения легочной функции. В этой популяции в основном встречаются бронхоэктазы и резистентная флора (в том числе Pseudomonas aeruginosa), что повышает риск развития тяжелого течения инфекционного заболевания.

При ведении пациентов с ХОБЛ в период эпидемии COVID-19 врачу-терапевту нужно знать [89]:

• Нельзя отменять ИГКС/СГКС во время эпидемии COVID-19.
• Пациенты должны продолжать получать назначенную им базисную терапию в полном объеме.
• Поддерживающая кислородотерапия должна проводиться в обычном режиме.
• Следует избегать применения небулайзерной терапии, по возможности (так как увеличивается риск распространения вирусной инфекции).
• При тяжелом обострении предпочтительный способ доставки – ДАИ со спейсером.
• Избегать выполнения спирометрии у пациентов с подтвержденным COVID-19 или при подозрении на COVID-19.
• Строго соблюдать меры дезинфекции при проведении процедур, требующих генерации аэрозолей (небулайзерная терапия, кислородная терапия, получение индуцированной мокроты, вентиляция легких).
• Не забывать, что пациенты с ХОБЛ относятся к группе риска по развитию бактериальных осложнений, в том числе вызванных антибиотикорезистентными штаммами, что важно учитывать при выборе антибактериального препарата.

Если пациент с COVID-19 и ХОБЛ:

• При усилении одышки, кашля, снижении сатурации кислорода менее 95%, при наличии сопутствующих заболеваний, если возраст пациента старше 60 лет, показана госпитализация.
• При нарастании бронхообструктивного синдрома – ингаляции КДБА сальбутамола, фенотерола по 2–4 вдоха каждые 6 ч или фенотерола + ипратропия каждые 6–8 ч через ДАИ со спейсером.
• При среднетяжелом и тяжелом обострении ХОБЛ показано назначение СГКС преднизолона 30 мг/сут 5–7 дней. При назначении Л/Р доза преднизолона может быть снижена (см. лекарственное взаимодействие).
• Антибактериальная терапия при среднетяжелом течении: амоксициллин/клавуланат или другие ингибиторзащищенные пенициллины или респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин).
• Антибактериальная терапия при тяжелом течении: защищенные аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат, амоксициллин/сульбактам) + азитромицин или кларитромицин внутривенно или цефалоспорины III поколения (цефтриаксон, цефотаксим, цефтаролина фосамил) + азитромицин или кларитромицин внутривенно или цефалоспорин III поколения (цефтриаксон, цефтотаксим) + респираторный фторхинолон (лево­флоксацин, моксифлоксацин) внутривенно. У пациента с крайне тяжелой ХОБЛ или выявленными бронхоэктазами есть риск инфицирования  aeruginosa– пиперациллин/тазобактам, имипенем/циластатин, меропенем, дорипенем + ципрофлоксацин, или левофлоксацин, или β-лактамный препарат с антисинегнойной активностью с аминогликозидами II–III поколения и макролидами либо респираторным фторхинолоном.

Лекарственные препараты, используемые у пациентов с ХОБЛ и БА, которые запрещено или нежелательно принимать с этиотропной терапией COVID-19, представлены в табл. 3.

COVID-19 и поражение почек

В настоящее время поражение почек при инфекции COVID-19 рассматривается как следствие дезадаптивного системного воспалительного ответа с развитием «цитокинового шторма» и гипоперфузионного повреждения в первую очередь почечных канальцев [90]. В дополнение к этому появляются данные, свидетельствующие о возможности прямого цитопатического эффекта SARS-CoV-2. АПФ-2 и члены семейства трансмембранных сериновых протеаз, необходимых для поглощения вируса клетками-хозяевами, имеют высокий уровень экспрессии на подоцитах и эпителиальных клетках проксимальных канальцев [91]. Сообщения об альбуминурии и гематурии в условиях COVID-19 наряду с выделением вирусной РНК из мочи дополнительно поддерживают потенциальный вирусный тропизм для почки [84]. Однако в настоящее время данных об обнаружении вируса в почечной ткани умерших больных нет [92].

Острое повреждение почек (ОПП) встречается при инфекции COVID-19 в 0,5–7%, а в случае госпитализации больных – в 2,9–9%, в группе больных, проходящих лечение в условиях ОРИТ, – в 18,3–29%. При этом потребность в остром гемодиализе возникает примерно в 5% случаев инфекции COVID-19 в условиях ОРИТ [93–96]. ОПП является проявлением тяжелого течения инфекции COVID-19 и его развитие определяет менее благоприятный прогноз в отношении госпитальной летальности [97].

Врачу-терапевту необходимо знать, что на период ОПП и последующей острой болезни почек, т.е. до 90 дней от дебюта ОПП, производят мониторинг почечной функции:

• с помощью определения уровня креатинина крови;
• частота определения – по потребности, но не реже 1 раза в 2 нед;
• расчет СКФ не производится;
• в период ОПП необходимо выполнять общий анализ мочи и анализ мочи по Нечипоренко.

Специфической терапии не требуется, важно обращать внимание на возможность рецидива ОПП в этот период.

Основным лечебным воздействием является лечение коморбидных заболеваний: контроль артериального давления, гликемии, урикемии, липидемии, своевременное лечение инфекций мочевых путей.

Особую опасность представляет развитие инфекции COVID-19 у больных с ХБП, получающих диализное лечение. Это объясняется тем, что среди диализных больных много пациентов хрупких (fragility), практически все пациенты имеют коморбидные заболевания и относятся к старшим возрастным группам. У этих пациентов высокий риск развития тяжелого течения инфекционных заболеваний, а в случае их инфицирования COVID-19 не представляется возможным приостановить диализную терапию на время изоляции или лечения больного в инфекционном стационаре. По данным Y. Ma и соавт. [98], при появлении больного, инфицированного COVID-19, в диализном центре инфицированность SARS-Cov-2 у других пациентов центра составила 16% (37 из 230), а среди медработников центра – 12,1% (4 из 33), умерли 7 из 37 заболевших. В случае появления больного с инфекцией COVID-19 в диализном центре следует руководствоваться нормативными документами Минздрава России и Роспотребнадзора, в том числе методическими рекомендациями Профильной комиссии по нефрологии экспертного совета Минздрава России, размещенными на сайте Ассоциации нефрологов [99]. Данные рекомендации в большей степени касаются врачей-нефрологов, но с учетом рекомендаций врачу-терапевту нужно знать:

• Больной c ХБП, инфицированный COVID-19, нуждающийся в гемодиализе, должен продолжать диализное лечение, несмотря на инфекцию.
• Необходимо информировать врача-нефролога диализного центра о подозрении или наличии инфекции у диализного больного до его прибытия на очередной сеанс гемодиализа.
• Необходимо предоставить больному и себе индивидуальные средства защиты (маска, обработка рук раствором антисептика и т.д.) и проинформировать руководителя о наличии больного с подозрением на инфекцию COVID-19.
• Необходимо изолировать больного до момента принятия последующих решений.
• В целом при ведении больных с ХБП врачу-терапевту важно знать, что при ХБП для контроля почечной функции необходимо:
• использовать расчет СКФ по формуле CKD-EPI с помощью нефрологической линейки или калькулятора не реже 1 раза в месяц;
• производить мониторинг общего анализа мочи, общего анализа крови, биохимического анализа крови с определением уровней калия, кальция, фосфата, ферритина, трансферрина, альбумина, холестерина, мочевой кислоты.

Важным подходом к ведению коморбидных пациентов являются знание особенностей элиминации препаратов почками и оценка безопасности терапии больных с инфекцией COVID-19, в том числе с точки зрения возможного лекарственного поражения почек. В табл. 4 представлены данные о подборе дозы препарата с учетом СКФ и возможных побочных эффектов со стороны почек [100].

 

Таблица 4. Препараты для медикаментозного лечения COVID-19: потенциальное повреждение почек и коррекция дозы у пациентов с ХБП (адаптировано авторами)
	Клинические исследования по COVID-19	Дозировка с учетом СКФ	Побочные эффекты со стороны почек
Ингибиторы ВИЧ-протеазы
Л/Р	Фаза IV/III	Доза подбирается в соответствии со стандартными рекомендациями вне зависимости от СКФ. Препарат следует назначать в обычной дозировке, независимо от графика ГД	Обратимое ОПП
Семейство аминохинолинов
ХЛХ	Фаза IV	Доза подбирается в соответствии со стандартными рекомендациями вне зависимости от СКФ. Препарат следует вводить после сеанса в дни ГД	Почечный липидоз мимикричен болезни Фабри
ГХЛХ	Фаза III		Почечный липидоз мимикричен болезни Фабри, ложная протеинурия
Антибиотики
Азитромицин	Фаза II	При СКФ>10 мл/мин коррекция дозы не требуется	ОПП, дизурия
Амоксициллин/клавуланат		При СКФ 10–30 мл/мин – 250–500 мг + 125 мг 2 раза в сутки, при СКФ<10 мл/мин – 250–500 мг + 125 мг 1 раз в сутки, ГД – 500 мг + 125 мг 1 раз в сутки + 1 таблетка во время сеанса	ОТИН, кристаллурия, гематурия
Ампициллин/сульбактам		При СКФ>30 мл/мин 1,5–3 г каждые 6–8 ч, 15–29 мл/мин – 1,5–3 г каждые 12 ч, 5–14 мл/мин – 1,5–3 г каждые 24 ч	ОТИН, цилиндурия
Левофлоксацин		При СКФ<20 мл/мин – первая доза 500 мг, далее по 125 мг/сут	ОПП вследствие ОТИН
Линезолид		Коррекция дозы не требуется, в дни ГД после сеанса	ОПП, полиурия
Примечание. ГД – гемодиализ, ОТИН – острый тубулоинтерстициальный нефрит, СКФ – скорость клубочковой фильтрации.

 

Врачу-терапевту нужно знать:

• Больной с ХБП, инфицированный COVID-19, нуждающийся в гемодиализе, должен продолжать диализное лечение, несмотря на инфекцию.
• При ведении больных с ХБП для контроля почечной функции необходимо использовать расчет СКФ по формуле CKD-EPI с помощью нефрологической линейки или калькулятора не реже 1 раза в месяц, а также производить мониторинг общего анализа мочи, общего анализа крови, биохимического анализа крови с определением уровней калия, кальция, фосфата, ферритина, трансферрина, альбумина, холестерина, мочевой кислоты.
• При ведении больных с ОПП необходимо знать, что на период ОПП и последующей острой болезни почек мониторинг почечной функции производят с помощью определения уровня креатинина крови с частотой определения по потребности, но не реже 1 раза в 2 нед, при этом расчет СКФ не производится.

Пациенты с трансплантированной почкой относятся к категории высокого риска ввиду постоянной иммуносупрессии (ИС), а также коморбидности (ХБП, АГ, ССЗ, нередко – СД), что существенно влияет на исходы коронавирусной инфекции.

Особую сложность представляют ИС-терапия на фоне вирусной инфекции и лекарственное взаимодействие с противовирусными препаратами. Коррекцию ИС-терапии должен осуществлять нефролог, наблюдающий за данным пациентом [101], но врачу-терапевту нужно знать:

• Бессимптомные пациенты с неизвестным статусом по COVID-19 продолжают принимать ИС-препараты в прежней дозировке.
• При умеренной активности коронавирусной инфекции (умеренная симптоматика со стороны верхних дыхательных путей/желудочно-кишечного тракта, температура тела <38ºC, без признаков пневмонии) – прекратить прием микофенолата мофетила/микофеноловой кислоты, азатиорина, продолжать терапию ингибиторами кальциневрина и стероидами. Рассмотреть необходимость госпитализации в стационар для дальнейшего лечения под контролем врача-инфекциониста и нефролога, так как ситуация может резко ухудшиться.

Лекарственное взаимодействие:

• ХЛХ и ГХЛХ назначаются в течение только 5 дней и практически не влияют на концентрацию ингибиторов кальциневрина (циклоспорин А, такролимус) и ингибиторов mTOR (эверолимус, сиролимус).
• Пациенты, начинающие прием противовирусных препаратов (лопинавир + ритонавир), должны прекратить прием ингибиторов кальциневрина и ингибиторов mTOR.
• Повышается риск отторжения органа, однако в данном случае приоритет – спасение жизни пациента.

About the authors

G. P. Arutiunov

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: etarlovskaya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9659-7010

чл.-кор. РАН, д.м.н., зав. каф. внутренних болезней и общей физиотерапии ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова»

Russian Federation, Moscow

E. I. Tarlovskaia

Volga Research Medical University

Author for correspondence.
Email: etarlovskaya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9659-7010

д.м.н., проф., зав. каф. терапии и кардиологии ФГБОУ ВО ПИМУ

Russian Federation, Nizhny Novgorod

N. A. Koziolova

Wagner Perm State Medical University

Email: etarlovskaya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7003-5186

д.м.н., проф., зав. каф. пропедевтики внутренних болезней №2 ФГБОУ ВО «ПГМУ им. акад. Е.А. Вагнера»

Russian Federation, Perm

M. V. Boldina

Volga Research Medical University

Email: etarlovskaya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1794-0707

к.м.н., рук. Городского пульмонологического консультативного центра г. Нижнего Новгорода, ассистент каф. терапии и кардиологии ФГБОУ ВО ПИМУ

Russian Federation, Nizhny Novgorod

M. M. Batiushin

Rostov State Medical University

Email: etarlovskaya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2733-4524

д.м.н., проф. каф. внутренних болезней №2, зав. нефрологическим отд-нием ФГБОУ ВО РостГМУ

Russian Federation, Rostov-on-Don

A. S. Ametov

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: etarlovskaya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7936-7619

д.м.н., проф., зав. каф. эндокринологии ФГБОУ ДПО РМАНПО

Russian Federation, Moscow

A. G. Arutiunov

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: etarlovskaya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1180-3549

д.м.н., доц., проф. каф. внутренних болезней и общей физиотерапии ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова»

Russian Federation, Moscow

A. S. Belevskii

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: etarlovskaya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6050-724X

д.м.н., проф. каф. пульмонологии ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова»

Russian Federation, Moscow

G. R. Galstian

Endocrinology Research Centre

Email: etarlovskaya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6581-4521

д.м.н., проф., и.о. зам. дир. Института диабета, зав. отд-нием диабетической стопы ФГБУ «НМИЦ эндокринологии»

Russian Federation, Moscow

N. I. Grigor’eva

Volga Research Medical University

Email: etarlovskaya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6795-7884

д.м.н., доц., зав. каф. факультетской и поликлинической терапии ФГБОУ ВО ПИМУ

Russian Federation, Nizhny Novgorod

G. A. Dzhunusbekova

Kazakh Medical University of Continuing Education

Email: etarlovskaya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7452-5625

д.м.н., проф., зав. каф. кардиологии КМУПО

Kazakhstan, Almaty

A. M. Esaian

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Email: etarlovskaya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7202-3151

д.м.н., проф., зав. каф. нефрологии и диализа ФПО ФГБОУ ВО «Первый СПб ГМУ им. акад. И.П. Павлова»

Russian Federation, Saint Petersburg

S. V. Mal’chikova

Kirov State Medical University

Email: etarlovskaya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9088-721X

д.м.н., проф., зав. каф. кардиологии и внутренних болезней БГМУ

Russian Federation, Kirov

N. P. Mit’kovskaia

Belarusian State Medical University

Email: etarlovskaya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9088-721X

д.м.н., проф., зав. каф. кардиологии и внутренних болезней БГМУ

Belarus, Minsk

A. M. Mkrtumian

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: etarlovskaya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1316-5245

д.м.н., проф., зав. каф. эндокринологии и диабетологии лечебного фак-та ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова»

Russian Federation, Moscow

I. A. Orlova

Lomonosov Moscow State University

Email: etarlovskaya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8160-5612

д.м.н., проф., зав. каф. терапии фак-та фундаментальной медицины ФГБОУ ВО «МГУ им. М.В. Ломоносова»

Russian Federation, Moscow

M. M. Petrova

Voino-Yasenetski Krasnoyarsk State Medical University

Email: etarlovskaya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8493-0058

д.м.н., проф., зав. каф. поликлинической терапии, семейной медицины и ЗОЖ с курсом ПО ФГБОУ ВО «КГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого»

Russian Federation, Krasnoyarsk

A. P. Rebrov

Razumovsky Saratov State Medical University

Email: etarlovskaya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3463-7734

д.м.н., проф., зав. каф. госпитальной терапии ФГБОУ ВО «СГМУ им. В.И. Разумовского»

Russian Federation, Saratov

D. I. Ruzanov

Gomel State Medical University

Email: etarlovskaya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5291-4937

к.м.н., доц. каф. пульмонологии и фтизиатрии ГомГМУ

Belarus, Gomel

V. V. Salukhov

Kirov Military Medical Academy

Email: etarlovskaya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1851-0941

д.м.н., проф., нач. 1-й каф. терапии усовершенствования врачей ФГБВОУ ВО «ВМА им. С.М. Кирова»

Russian Federation, Saint Petersburg

A. S. Sisakian

Yerevan State Medical University

Email: etarlovskaya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2986-0525

д.м.н., проф., зав. каф. кардиологии фак-та общей медицины ЕрГМУ

Armenia, Yerevan

V. V. Skibitskii

Kuban State Medical University

Email: etarlovskaya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4855-418X

д.м.н., проф., зав. каф. госпитальной терапии ФГБОУ ВО КГМУ

Russian Federation, Krasnodar

A. B. Sugraliev

Asfendiyarov Kazakh National Medical University

Email: etarlovskaya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8255-4159

к.м.н., доц., зав. каф. внутренних болезней №1 НАО «КазНМУ им. С.Д. Асфендиярова»

Kazakhstan, Almaty

I. V. Fomin

Volga Research Medical University

Email: etarlovskaya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0258-5279

д.м.н., доц., зав. каф. госпитальной терапии ФГБОУ ВО ПИМУ

Russian Federation, Nizhny Novgorod

I. S. Khalimov

Kirov Military Medical Academy

Email: etarlovskaya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7755-7275

д.м.н., проф., нач. каф. военно-полевой терапии ФГБВОУ ВО «ВМА им. С.М. Кирова»

Russian Federation, Saint Petersburg

A. I. Chesnikova

Rostov State Medical University

Email: etarlovskaya@mail.ru

д.м.н., проф., проф. каф. внутренних болезней №1 ФГБОУ ВО РостГМУ

Russian Federation, Rostov-on-Don

I. I. Shaposhnik

South Ural State Medical University

Email: etarlovskaya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7731-7730

д.м.н., проф., зав. каф. пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО ЮУГМУ

Russian Federation, Chelyabinsk

M. V. Shestakova

Endocrinology Research Centre

Email: etarlovskaya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5057-127X

акад. РАН, д.м.н., проф., зам. дир. ФГБУ «НМИЦ эндокринологии», дир. Института диабета

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files