Monoclonal gammopathy of renal significance: consensus of hematologists and nephrologists of Russia on the establishment of nosology, diagnostic approach and rationale for clone specific treatment

Full Text

анти-ГБМ ГН – антитела к гломерулярной базальной мембране

аутоТГСК – аутотрансплантация гемопоэтических стволовых клеток

БОЛЦ – болезнь отложения легких цепей

БОТЦ – болезнь отложения тяжелых цепей

ГН – гломерулонефрит

ИГХ – иммуногистохимия

КриоГН – криоглобулинемический гломерулонефрит

ЛЦ – легкая цепь

МВ – макроглобулинемия Вальденстрема

МВЛ – моноклональный В-клеточный лимфоцитоз

МГ – моноклональная гаммапатия

МГНЗ – моноклональная гаммапатия неопределенного значения

МГРЗ – моноклональная гаммапатия ренального значения

МКБ – Международная классификация болезней

ММ – множественная миелома

МН – мембранозная нефропатия

ОПП – острое повреждение почек

ПГНМИД – пролиферативный гломерулонефрит с отложением моноклонального иммуноглобулина

ПК – плазматическая клетка

ПТЛЦ – проксимальная тубулопатия, ассоциированная с легкими цепями

С3-ГН – С3-гломерулонефрит

ХБП – хроническая болезнь почек

ХЛЛ – хронический лимфолейкоз

ЦН – цилиндровая нефропатия

CRAB (С – hypercalcemia, R – renal insufficiency, A – anemia, B – bone lesions) – критерии поражения органов, обусловленные плазмоклеточной пролиферацией при множественной миеломе

Ig – иммуноглобулин

MIg – моноклональный иммуноглобулин

 

Введение

Концепция моноклональной гаммапатии ренального значения (МГРЗ), предложенная Международной группой по изучению поражения почек и моноклональной гаммапатии (International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research group) [1, 2], подразумевает патологическое состояние, обусловленное пролиферацией клона В-клеток или плазматических клеток (ПК), не достигающего критериев, необходимых для начала лечения по онкогематологическим показаниям, но продуцирующего нефротоксичный моноклональный иммуноглобулин (MIg), что приводит к специфическому повреждению почек с неуклонным прогрессированием ренальной дисфункции и ухудшением прогноза болезни. Прогрессирование дисфункции почек, вплоть до утраты функции органа, согласно принятому международными экспертами мнению, является определяющим при решении вопроса в пользу назначения лечения, направленного на элиминацию патологического клона, несмотря на отсутствие критериальных онкогематологических показаний. В России в последние годы появился ряд публикаций, посвященных МГРЗ, авторы которых нефрологи [3–6]. Вместе с тем такие клинические случаи очевидной связи аберрантного клона (порой минорного) и поражения почек остаются недостаточно распознаваемыми и врачами, и органами управления здравоохранением. В связи с недостаточной осведомленностью гематологов и нефрологов в отношении МГРЗ, отсутствием утвержденных рекомендаций и медико-экономических стандартов лечения возникает ряд организационных проблем, включая недоступность для большинства пациентов эффективной, своевременной диагностики и лечения. Применение эффективной терапии ограничено устаревшими подходами и стандартами оказания медицинской помощи, основанными главным образом на гематологических критериях начала лечения. Современные рекомендации по лечению лимфатических опухолей, сопровождающихся секрецией моноклонального парапротеина, предполагают проведение специфической терапии при наличии клинических показаний. Эта практика в настоящее время подвергается пересмотру, в особенности у пациентов с множественной миеломой (ММ). Моноклональный лимфоцитоз и моноклональная гаммапатия неопределенного значения (МГНЗ) в современных определениях расцениваются не как болезни, а как состояния предрасположенности к лимфатическим опухолям с разным риском трансформации и поэтому не подлежат терапии. Такой подход не является верным в отношении МГРЗ, при которой «небольшой» клон опасен и угрожает жизни [7–11], а своевременная терапия приводит к значимому улучшению прогноза [12–15]. Настоящий консенсус ведущих гематологов и нефрологов страны призван наметить пути практического решения проблем диагностики и лечения МГРЗ в Российской Федерации, критичных для этой категории больных.

Понятие о моноклональной гаммапатии ренального значения

Под моноклональной гаммапатией (МГ) понимают наличие аберрантного клона В-клеточной линии дифференцировки, продуцирующего молекулу иммуноглобулина (Ig) или ее части. Современный взгляд в отношении группы нозологий, обусловленных МГ, и место МГРЗ в классификации представлены на рис. 1. Клон – популяция клеток, возникшая из одной клетки-предшественницы и наследующая все ее свойства, в том числе способность продуцировать моноклональный парапротеин. Вырабатываемый моноклональный белок, называемый парапротеином, или М-протеином, может обладать патологическими свойствами, которые реализуются различными путями, включая депозицию в органах и тканях, приводя к их повреждению. Клональные клетки могут продуцировать полноразмерную молекулу Ig или его часть (только легкую цепь – ЛЦ или только тяжелую цепь). Возможны случаи с продукцией двух изотипов ЛЦ, двух и более полноразмерных Ig. В зависимости от этапа дифференцировки В-клеток клональную пролиферацию можно разделить на:

• лимфоцитарную;
• лимфоплазмоцитарную;
• плазмоклеточную.

 

Рис. 1. Клинические варианты МГ.

Примечание. MDE – myeloma defined events.

 

Классификация МГ на основании типа клональной линии, а также критерии каждого из состояний приведены в табл. 1 [16–20]. Клинические проявления МГ связаны с:

1. увеличением опухолевой массы;
2. патологическими эффектами Ig.

 

Таблица 1. Классификация и критерии МГ (N. Leung и соавт. [2], с изменениями)
Тип клона	Болезнь	Объем клона в костном мозге/периферической крови	М-градиент в периферической крови	Конечное органное повреждение внутренних органов (критерии для начала лечения)
Клон ПК	МГНЗ	<10 %	<30 г/л	Нет
	Тлеющая (индолентная) миелома	10–60 %	≥30 г/л	Нет
	ММ (симптоматическая)	≥10 % или плазмацитома	≥30 г/л	Есть*
Клон лимфоплазмоцитарной линии	IgM-МГНЗ	<10 %	<30 г/л	Нет
	Тлеющая МВ	>10 %	≥30 г/л	Нет
	МВ (симптоматическая)	>10 %	≥30 г/л	Есть**
Клон В-лимфоцита	МВЛ	Моноклональные В-клетки в периферической крови <5×109/л	Любой	Нет лимфоаденопатии
	ХЛЛ	Моноклональные В-клетки в периферической крови >5×109/л	Любой	Есть***
	Другие формы В-клеточного лимфопролиферативного заболевания	+/-	Любой
*CRAB [15]: C – hypercalcemia – гиперкальциемия, R – renal insufficiency – «почечная недостаточность» в нефрологической литературе является устаревшим термином. В данном случае речь идет о цилиндровой нефропатии (ЦН), которая проявляет себя острым повреждением почек (ОПП). Ранее критерий подразумевал креатинин сыворотки более 0,177 ммоль/л, в настоящее время добавлен и клиренс креатинина ниже 40 мл/мин [18]. Факт ОПП не указан как неотъемлемое условие. Прежде чем руководствоваться данным критерием, необходимо убедиться, что у пациента отсутствует поражение почек какой-либо другой этиологии (диабетическая нефропатия, нефроангиосклероз вследствие артериальной гипертензии и др.). В противном случае назначение токсичного лечения таким пациентам может сопровождаться тяжелыми побочными реакциями. A – anemia – анемия. B – bone lesions – повреждение костей. События, определяющие миелому (MDE) [16]: •       >60% ПК в костном мозге; •       соотношение вовлеченной/невовлеченной свободной ЛЦ сыворотки >100; •       >1 фокального очага вовлечения костного мозга по магнитно-резонансной томографии диаметром более 5 мм. ** Показания для начала лечения МВ [17, 27]: •       Симптомы, ассоциированные с ростом опухолевой массы: лимфоаденопатия, спленомегалия, гепатомегалия, органомегалия, анемия, тромбоцитопения, В-симптомы. •       Симптомы, ассоциированные с гиперпродукцией IgM: криоглобулинемия, иммунная гемолитическая анемия и/или тромбоцитопения, нефропатия, нейропатия, амилоидоз, синдром гипервязкости (повышение вязкости крови вследствие крайне высокого содержания белка в плазме за счет парапротеина с развитием следующих симптомов: кровоточивость слизистых, неврологический дефицит, нарушение зрения), уровень IgM>50 г/л. ***Симптоматическая лимфоаденопатия/цитопения/спленомегалия/органомегалия/В-симптомы.

 

Основная часть случаев МГ протекает субклинически, что отражает более ранние стадии болезни и входит в понятие МГНЗ (или моноклонального В-клеточного лимфоцитоза – МВЛ в случае лимфоцитарной пролиферации). В большинстве случаев МГНЗ продуцируемый парапротеин не обладает нефротоксичностью (т.е. способностью оказывать то или иное повреждающее воздействие на орган). Это состояние имеет благоприятное течение с частотой прогрессирования в злокачественную форму около 1% в год [21–23]. Для оценки низкого, промежуточного и высокого риска трансформации МГНЗ используют шкалы, основанные на оценке соотношения свободных ЛЦ и количества М-протеина, а лечение начинают только при появлении клинических симптомов опухоли (см. табл. 1). В качестве примера можно привести шкалу оценки риска прогрессирования МГНЗ в ММ, разработанную в клинике Мэйо [24]. Увеличение массы опухоли приводит к поражению органов в виде симптомов CRAB (С – hypercalcemia; R – renal insufficiency; A – anemia; B – bone lesions) при ММ; лимфоаденопатии, гепатоспленомегалии, признаков неопластического подавления кроветворения и прочих – при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ) и макроглобулинемии Вальденстрема (МВ). Появление таких симптомов является показанием к лечению. Другая часть клинического спектра обусловлена эффектами парапротеина и его повреждающим действием на ткани и органы, включая почки. Симптомы, обусловленные парапротеином, могут возникать даже при низкой опухолевой массе и небольшой концентрации парапротеина в циркуляции. Концепция «небольшого, но опасного клона» при МГ, впервые предложенная G. Merlini и M. Stone в 2006 г. [25], предполагает клинически доминирующие органные поражения и ухудшение прогноза, вызванные патологическими эффектами парапротеина, но не прогрессией опухоли как таковой. Для описания подобных случаев недавно предложен термин «МГ клинического значения» [26].

МГРЗ – термин, который дифференцирует известное понятие МГНЗ, выводя ряд клинических случаев из рамок «неопределенности». МГРЗ также характеризуется клоном, который ниже уровня, соответствующего критериальному диагнозу ММ или лимфопролиферативного заболевания, требующего начала лечения. По данным НИИ нефрологии, среднее значение плазматизации костного мозга при МГРЗ составило 2,2%, а уровень парапротеина в сыворотке – 1,1 г/л [4]. Вместе с тем в отличие от случаев МГНЗ продуцируемый М-протеин при МГРЗ обладает нефротоксичностью и приводит к клинически значимому повреждению почек, а также других органов. Нефротоксичный MIg может вырабатываться как при низкой, так и большой опухолевой массе. Если имеют место основания для критериального диагноза злокачественной пролиферации клона В-клеточной линии дифференцировки и поражения почек, это говорит о том, что продуцируемый парапротеин нефротоксичен. Такие случаи не относят к МГРЗ, при формулировке диагноза на первое место ставят гематологическую опухоль, а поражение почек считают осложнением. В случае нефротоксичности моноклонального парапротеина и «небольшого» клона диагноз должен быть определен как МГРЗ с расшифровкой характера поражения почек, ключевым в определении которого является морфологическое исследование почечной ткани. Согласно консенсусу Международной группы по изучению поражения почек и моноклональной гаммапатии 2019 г. [2] понятие МГРЗ расширено по сравнению с консенсусом 2012 г. [1]. В группу МГРЗ дополнительно включены такие В-клеточные/плазмоклеточные пролиферации, как «тлеющая ММ, тлеющая МВ, МВЛ, а также ХЛЛ и лимфомы низкой степени злокачественности (лимфома маргинальной зоны, мантийноклеточная лимфома, MALT-лимфома)» – состояния, при которых клон продуцирует нефротоксичный Ig, но при этом не требует терапии по онкогематологическим показаниям.

Эпидемиология

Поражение почек, обусловленное парапротеином, – нечастая патология в структуре болезней почек. По данным НИИ нефрологии, распространенность патологии почек, связанной с каким-либо вариантом МГ, составляет 7,5% среди всех пациентов, которым выполнена диагностическая нефробиопсия. При этом МГРЗ выявлена у 4% пациентов [4]. Эти цифры соотносятся с данными, представленными в мировой литературе [11, 28]. По данным Минздрава России, заболеваемость гломерулярными, тубулоинтерстициальными болезнями почек, другими болезнями почек и мочеточника в 2017 г. составила 255 случаев на 100 тыс. взрослого населения. Принимая во внимание, что существенная часть этих случаев представлена заболеваниями, для диагностики которых не требуется выполнения морфологического исследования нефробиоптата (инфекционный тубулоинтерстициальный нефрит, рефлюкс-нефропатия и пр.), и частоту МГРЗ 4%, основанную на морфологической верификации диагноза, можно заключить, что заболеваемость МГРЗ, в целом близка к критериям орфанного заболевания (10,2 случая на 100 тыс. взрослого населения в год).

Прогноз

МГРЗ нельзя считать доброкачественным состоянием, поскольку клон за счет эффектов парапротеина неуклонно ведет к прогрессии дисфункции почек и в итоге – к гибели органа (терминальной стадии хронической болезни почек – ХБП). Медико-экономическое значение ХБП определяется резким увеличением рисков нефатальных и фатальных событий, инвалидизацией больных, а также значительными расходами на проведение диализа [29–33]. Почечный прогноз при МГРЗ сопоставим с таковым при ММ с поражением почек и значительно хуже, чем при других вариантах нефропатий (рис. 2). Кроме того, при наличии МГРЗ риск прогрессии клона в злокачественный выше, а значит, хуже прогноз в отношении продолжительности жизни. Так, риск трансформации клона в злокачественную форму при МГРЗ в 3,3 раза выше и в течение первого года составляет 10% [11], что сопоставимо с частотой прогрессирования тлеющей ММ в симптоматическую [34].

 

Рис. 2. Почечный прогноз при ММ с поражением почек, МГРЗ и других нефропатиях (по данным НИИ нефрологии).

Примечание. АНЦА-асс. ГН – гломерулонефрит, ассоциированный с антителами к цитоплазме нейтрофилов, МПГН – мембранопролиферативный ГН, МН – мембранозная нефропатия, ФСГС – фокально-сегментарный гломерулосклероз.

 

Обоснование необходимости введения нозологической группы МГРЗ

Неблагоприятное прогностическое значение МГРЗ делает очевидным необходимость лечения такого «неопасного», с формальной точки зрения классической онкогематологии, клонального процесса [2]. Подобный «прецедент» хорошо известен в онкогематологии – это системный AL-амилоидоз, тяжелое заболевание с минимальным клоном плазмоцитов в костном мозге, но крайне неблагоприятным в отсутствие лечения прогнозом, которое длительное время являлось предметом неразрешимых противоречий между гематологами и нефрологами. Достаточно давно разработаны и применяются, в том числе в России, эффективные схемы химиотерапии AL-амилоидоза, направленные на элиминацию опухолевого клона [35–38]. Такая же лечебная стратегия должна быть применена и при неамилоидных формах поражения почек, ассоциированных с МГ [12, 39–43]. Преодоление стереотипа лечения только злокачественного клона в международной практике происходило поэтапно по мере накопления данных в отношении патофизиологии МГ, что отражено в ряде работ первого десятилетия XXI в. [7, 25, 44–46]. Наиболее значимой вехой стала известная работа N. Leung и соавт., опубликованная в 2012 г. в журнале Blood от имени Международной группы по изучению почек и моноклональной гаммапатии (International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group) [1]. Название этой статьи – Monoclonal gammopathy of renal significance: when MGUS is no longer undetermined or insignificant («Моноклональная гаммапатия ренального значения: когда моноклональная гаммапатия неопределенного значения становится определенной и значимой») – раскрывает существенные перемены в понимании ведущими гематологами и нефрологами мира проблемы поражения почек при МГ и осознании необходимости лечения подобного состояния. Впоследствии опубликованы многочисленные статьи по этой проблематике [47–50], интерес к которой со стороны в первую очередь нефрологов обусловлен возможностью эффективного этиотропного лечения, минимизации/устранения эффектов нефротоксичного М-протеина, а в результате – улучшения общего и почечного прогноза. Признание зарубежными медицинскими сообществами, в том числе Международной рабочей группой по миеломе (International Myeloma Working Group) [18], взаимосвязи клона и поражения почек – МГРЗ – открыло возможность назначения таким пациентам высокоэффективной химиотерапии. Терапевтическое воздействие, направленное на подавление клона, оказалось эффективным как в отношении почечных исходов, так и общей выживаемости [7, 9, 12–14].

Механизмы и структура поражения почек при МГ

Механизмы воздействия парапротеина на почечную ткань и структуры организма крайне разнообразны и пока окончательно не выяснены [26, 51]. В силу особенностей строения и соответствующим образом измененных физико-химических свойств самой молекулы парапротеина, а также действия местных факторов аномальные Ig и/или ЛЦ способны:

• оказывать токсическое влияние на клетки;
• действовать наподобие антител по отношению к различным молекулам;
• активировать иммунную систему, в частности систему комплемента;
• взаимодействовать с мезангиоцитами и другими клетками нефрона и аккумулироваться в виде депозитов различной структуры, например в виде амилоидных фибрилл.

При МГРЗ патологическое действие MIg может быть реализовано на уровне любого компартмента нефрона: клубочка, канальцев, интерстиция, сосудов [52]. Отсюда происходит и разнообразие клинических проявлений МГРЗ, которое может заключаться в любом синдроме поражения почечной паренхимы или их комбинации (рис. 3). В связи с тем, что клон ПК или В-лимфоцита «небольшой» и, как правило, не вызывает явных симптомов, ассоциированных с опухолью, пациенты с МГРЗ, имеющие преимущественно почечные проявления, первично оказываются пациентами нефролога, обращаясь по поводу развития «почечных» симптомов (артериальной гипертензии, отеков, гематурии, протеинурии, дисфункции почек и др.). На рис. 4 представлены варианты нефропатий, ассоциированных с МГ, по данным отделения нефрологии ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина» и клиники НИИ нефрологии ФГБОУ ВО «Первый СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова».

 

Рис. 3. Патоморфологические варианты поражения почек, обусловленные парапротеином, и их клиническая манифестация.

Примечание. К вариантам повреждения почек, связь которых с МГ пока не имеет достаточной доказательной базы, относят: ГН, ассоциированный с антителами к гломерулярной базальной мембране (анти-ГБМ ГН); МН, в том числе ассоциированную с антителами к рецептору фосфолипазы А₂; IgA-нефропатию при болезни Шенляйна–Геноха, ассоциированную с MIg [2]. ПГНМИД – пролиферативный ГН с отложением MIg. *ЦН в основном возникает при избыточной продукции ЛЦ при ММ, не относится к МГРЗ.

 

Рис. 4. Спектр нефропатий, ассоциированных с MIg (%): а – по данным отделения нефрологии ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина» (n=181); б – по данным клиники НИИ нефрологии ФГБОУ ВО «Первый СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова» (n=72).

Примечание. AL – AL-амилоидоз, С3-ГН – С3-гломерулонефрит, БОЛТЦ – болезнь отложения ЛЦ и тяжелых цепей, БОЛЦ – болезнь отложения ЛЦ, БОТЦ – болезнь отложения тяжелых цепей, МДIgM – ГН, вызванный моноклональными депозитами IgM, ПТЛЦ – проксимальная тубулопатия, ассоциированная с ЛЦ, ТМА – тромботическая микроангиопатия, ассоциированная с МГ.

 

В зависимости от профиля и научно-практической направленности стационара структура ассоциированных с МГ поражений почек может различаться при сохранении тенденции к доминированию AL-амилоидоза. Так, по данным многопрофильного терапевтического стационара ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Клиники им. Е.М. Тареева, диагностированы 276 больных с МГ, в том числе у 51% выявлен AL-амилоидоз [3]. Среди неамилоидных нефропатий (n=63, 23%) при эквивалентной частоте в сравнении с выборкой ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина» морфологически подтвержденного хронического ГН (МПГН – 4%, ФСГС – 1%, мембранозный – 1%, минимальные мезангиальные изменения – 1%) более значительную часть (6%) занимает крио­глобулинемический ГН (КриоГН), в основном при HCV-ассоциированной криоглобулинемии 2-го типа, меньшая часть приходится на болезни депозиции MIg (1%) и ЦН (1%).

МГРЗ и структура МКБ

Признание международным сообществом МГРЗ как отдельной нозологии находит отражение и в Международной классификации болезней (МКБ). Проект МКБ-11, представленный на официальном сайте [53] и планируемый к утверждению в 2019 г., включает два наиболее распространенных варианта поражения почек при МГ – AL-амилоидоз и болезнь отложения MIg (Randall type monoclonal immunoglobulin deposition disease – MIDD). В новой версии МКБ MIDD – подраздел главы «Плазмоклеточные новообразования» (2А83.0).

Изложенное является основанием для признания МГРЗ как отдельной нозологической группы в структуре МГ, в том числе на уровне управления органами здравоохранения РФ. Нозологии, которые входят в группу МГРЗ, представлены в табл. 2.

 

Таблица 2. Перечень нозологий для включения в группу МГРЗ

AL-амилоидоз

AH-амилоидоз

БОЛЦ Ig

БОТЦ Ig

БОЛТЦ Ig

ПГНМИД

Иммунотактоидный ГН

Моноклональный фибриллярный ГН

Кристаллическая подоцитопатия, ассоциированная с МГ

С3-гломерулопатия, ассоциированная с МГ

Тромботическая микроангиопатия, ассоциированная с МГ

КриоГН в рамках криоглобулинемии 1 или 2-го типа

Проксимальная тубулопатия, ассоциированная с ЛЦ

Кристаллический гистиоцитоз

Тубулоинтерстициальный нефрит, ассоциированный с МГ

(Крио)кристаллглобулинемический ГН

Иные формы гломерулопатий, связь которых с МГ доказана, в том числе анти-ГБМ-нефрит, ассоциированный с МГ, и МН, ассоциированная с МГ

 

Гематологи и нефрологи – авторы настоящего консенсуса – на период до появления в РФ перевода на русский язык текста МКБ-11 пришли к заключению о необходимости применения кодов МКБ-10 для характеристики разных вариантов МГРЗ (табл. 3). В случае поражения почек, ассоциированного с МГ, следует комбинировать код гематологической нозологии с кодом нефрологической нозологии.

 

Таблица 3. Кодирование поражений почек, ассоциированных с МГ, по МКБ-10
Тип клона	Номенклатура в зависимости от степени пролиферации клона и код гематологической нозологии	Тип МГРЗ и код нефрологической нозологии
Клон ПК	МГНЗ D47.2 Моноклональная гаммапатия неопределенного значения D89.1 Криоглобулинемия	Неамилоидное поражение почек N00–08 Гломерулярные болезни, в том числе N08.1 Гломерулярные болезни при новообразованиях (ММ, МВ) N08* Гломерулярные поражения при болезнях, классифицированных в других рубриках N10–16 Тубулоинтерстициальные болезни почек, в том числе N16* Тубулоинтерстициальные поражения почек при болезнях, классифицированных в других рубриках N16.1 Тубулоинтерстициальное поражение почек при новообразованиях (лейкозе, лимфоме, ММ) N17–19 Почечная недостаточность Амилоидоз Могут быть применимы вышеуказанные коды, а также N08.4 Гломерулярные болезни при амилоидозе
	Тлеющая (индолентная) миелома С90 Множественная миелома и злокачественные плазмоклеточные новообразования
	AL/AH-амилоидоз E85.8 Другие формы амилоидоза
Клон лимфоплазма- цитарной линии	IgM-МГНЗ D47.2 Моноклональная гаммапатия неопределенного значения D89.1 Криоглобулинемия D89.8 Другие уточненные нарушения с вовлечением иммунного механизма, не классифицированные в других рубриках
	Тлеющая МВ С88.0 МВ
Клон В-лимфоцита	МВЛ D 72.8 Другие уточненные нарушения белых кровяных клеток
	ХЛЛ В-клеточная неходжкинская лимфома C91.1 Хронический лимфоцитарный лейкоз С82 Фолликулярная неходжкинская лимфома С83 Диффузная неходжкинская лимфома D89.1 Криоглобулинемия

 

Мультидисциплинарный подход к диагностике и лечению МГРЗ

МГРЗ – проблема, находящаяся на стыке двух специальностей – гематологии и нефрологии, для решения которой требуется мультидисциплинарный подход.

В рамках реализации последнего задачей гематолога является верификация клональности, а на заключительном этапе принятие решения о характере клон-ориентированной терапии, т.е. терапии, которая направлена на контроль пролиферации клона, включающей методы высокодозной химиотерапии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Необходимость участия нефролога обусловлена тем, что при МГРЗ продуцируется нефротоксичный М-протеин, который приводит к самым разным типам поражения почек и ренальной дисфункции. Клинико-морфологический пат­терн МГРЗ трудно дифференцировать от других многочисленных патологий, не связанных с МГ, без применения и интерпретации сложных методов поэтапных исследований.

Диагностика МГРЗ

Для установления диагноза МГРЗ необходимо:

• определить наличие клона В-клеточной линии дифференцировки;
• установить специфичность поражения почек, обусловленного воздействием продуцируемого клоном моноклонального белка. В этой связи диагностика включает гематологические и нефрологические методы исследования [2, 52]. Принимая во внимание существенное разнообразие вариантов поражения почек МГРЗ, очевидно, что ключевым этапом диагностики этого состояния является морфологическое исследование почечной ткани [54]. Результат гистологического исследования и клинико-морфологический анализ раскрывают особенности МГРЗ в каждом конкретном случае, а также несут крайне важную для нефролога информацию в отношении почечного прогноза.

Морфологическая диагностика МГРЗ

С целью полноценной диагностики МГРЗ морфологическое исследование почечной ткани должно включать:

• светооптическое исследованиес применением окрасок: гематоксилин/эозин, ШИК-реакция, серебрение по Джонсу, Конго-рот, трихромальная окраска по Массону, окраска на эластические волокна;
• иммуноморфологическое исследование: иммунофлюоресценция (ИФ) или иммуногистохимия (ИГХ) для выявления в почечной паренхиме депозитов молекул MIg [панель антител к IgA, IgM, IgG (типирование IgG), IgD, kappa, lambda, С3, С1q]. В ряде случаев иммуноморфологические методы должны быть дополнены энзимным демаскированием эпитопов антигенов MIg, что позволяет более эффективно диагностировать МГРЗ, когда результата не дают рутинные ИГХ/ИФ-исследования [55–57]. С целью дифференциальной диагностики фибриллярного ГН, депозиты при котором могут обладать конгофильностью, применяют ИГХ-исследование на DNAJB9 – белок семейства шаперонов, крайне специфичный для этого типа ГН [58, 59];
• ультраструктурное исследованиепозволяет оценить степень повреждения структур почки на субмикроскопическом уровне и характер депозитов, образованных моноклональным белком (организованные, неорганизованные). Последнее является ключевым в дифференциальной диагностике таких форм МГРЗ, как иммунотактоидный, фибриллярный, КриоГН и др. Иногда с целью детекции моноклонального белка исследование может быть дополнено ультраструктурной ИГХ с мечеными наночастицами золота [60, 61].

На завершающих этапах морфологической дифференциальной диагностики МГРЗ в рамках omics-технологий, и в частности протеомики, в некоторых зарубежных центрах применяют лазерную микродиссекцию с последующим разделением белковых компонентов почечной ткани методом капиллярного электрофореза и идентификацией молекулярного состава с помощью MALDI-TOF (матрично-активированная лазерная десорбция/ионизация с времяпролетным анализом и визуализирующей масс-спектрометрией) [54, 62, 63].

Описанные подходы к морфологической диагностике должны быть осуществлены исключительно в высокоспециализированной и хорошо оснащенной морфологической лаборатории, где все необходимые методики будут применены и оценены опытным нефропатологом.

Гематологическая диагностика МГРЗ

Цель гематологического обследования – выявление парапротеина и клона В-клеточной линии дифференцировки. Объем обследования соответствует таковому при ММ, В-лимфоме или МВ и подробно описан в соответствующих рекомендациях [17–21, 27].

Для успешной верификации «небольшого» клона важным является применение высокочувствительных методик, позволяющих обнаруживать даже небольшой клон и малое количество парапротеина: иммунофенотипирование костного мозга, генетические исследования, иммунофиксация сыворотки крови и мочи, определение в сыворотке свободных ЛЦ методом Freelite или иными методами, сопоставимость которых с Freelite доказана. Данные методики считаются основой не только для первичной гематологической диагностики, но и для оценки эффективности лечения и прогрессии заболевания.

Лечение МГРЗ

На мультидисциплинарном подходе должно быть основано и лечение МГРЗ – клон-ориентированное и включать известные препараты и схемы химиотерапии, применяемые при ММ, В-лимфоме, ХЛЛ и МВ [16–20, 27, 39, 42, 64, 65]. Кратко современные подходы к этиотропной терапии МГРЗ отражены в табл. 4. Цель лечения – снижение продукции патогенных ЛЦ/Ig, уменьшение отложения парапротеина в органах и тканях, предупреждение дальнейшего прогрессирования их дисфункции, а также предотвращение трансформации клона в злокачественную форму [11]. Помимо химиотерапии в качестве опции лечения МГРЗ должна рассматриваться высокодозная полихимиотерапия с поддержкой аутотрансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК).

 

Таблица 4. Препараты и методы, применяемые для лечения клональной пролиферации В-клеточной линии [17]

Цитостатики (циклофосфамид, бендамустин, хлорамбуцил, флударабин, доксорубицин, винкристин, мелфалан и др.)

Кортикостероиды (дексаметазон, преднизолон)

Ингибиторы протеасом (бортезомиб, карфилзомиб, др.)

Моноклональные антитела (анти-CD20 – ритуксимаб, обинутузумаб, офатумумаб; анти-CD38 – даратумумаб и пр.)

Ингибиторы тирозинкиназы Брутона (ибрутиниб)

Иммуномодуляторы (леналидомид, помалидомид и др.)

Высокодозная полихимиотерапия с последующей аутоТГСК крови

 

В задачи комплексного нефрологического сопровождения терапии входят разнообразные мероприятия, заключающиеся в коррекции дозировок препаратов с учетом их потенциальной нефротоксичности, профилактике и лечении ОПП, по воздействию на специфические патогенетические механизмы повреждения почек (лечение тромботической микроангиопатии, иммунокомплексного повреждения органа, увеличение клиренса депозитов Ig), оценке функций почек в динамике и коррекции их нарушений, оценке почечного ответа, а также применение методов экстракорпоральной элиминации ЛЦ. К последним относятся методы заместительной почечной терапии, например гемодиализ/ гемодиафильтрация с применением мембран «высокой отсечки» (high cut-off membrane), а также SUPRA-HFR (haemodiafiltration with ultrafiltrate regeneration by adsorption on resin). Эти методики позволяют удалить свободные ЛЦ из организма и снизить их токсическое действие на ткани и органы, способствуя повышению эффективности лечения [66–68]. Важным также является подготовка потенциальных реципиентов аллотрансплантата почки и включение таких больных в лист ожидания. С учетом высокой частоты возврата МГРЗ в трансплантат почки первым этапом необходимо проводить клон-ориентированную терапию и консолидацию гематологического ответа с помощью аутоТГСК [69].

Консенсус не преследует цели подробно осветить методы лечения МГРЗ. Вопросы терапии обсуждаемой нозологии будут подробно описаны в виде клинических рекомендаций в дальнейшем.

Проблемы лечения МГРЗ в РФ

В настоящее время в практической медицине в РФ МГРЗ не рассматривается как нозология, а таких пациентов формально относят к группе МГНЗ или случаям В-клеточной пролиферации без критериев для начала терапии. В результате традиционных, но сейчас устаревших представлений о том, что в случаях МГ лечению должен подвергаться исключительно злокачественный опухолевый клон, эффективной клон-ориентированной химиотерапией (бортезомиб, леналидомид, ритуксимаб и др.) обеспечены только пациенты со злокачественными формами МГ – ММ, лимфомами, ХЛЛ. В то же время пациенты с МГРЗ (включая AL-амилоидоз), не соответствующей формальным критериям злокачественности, не входят в программы обеспечения необходимыми лекарствами (Федеральный закон от 03.08.2018 №299 «О внесении изменений в Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации»») и остаются без возможности получать адекватную характеру и прогнозу болезни терапию. Безусловно, в отношении МГРЗ подобный подход неприемлем. Недоступность лечения, обусловленная в первую очередь тем, что диагноз «в списках не значится», а также непониманием истинной природы болезни и недооценкой ее клинико-прогностического значения, губительна для больных [70]. Пациенты с данной патологией должны быть обеспечены необходимыми препаратами и возможностью проведения лечения в рамках финансирования по каналу высоких технологий, включая аутоТГСК.

Предпосылки для создания онконефрологического центра

Патология почек, ассоциированная с МГ, стоит на стыке двух специальностей – гематологии и нефрологии. Понимание крайней актуальности этой проблемы в мире привела к возникновению новой узкоспециализированной области – онконефрологии [71, 72]. Очевидно, что диагностика МГРЗ, наблюдение и лечение таких пациентов должны осуществляться в специализированном онконефрологическом центре. Опыт создания и работы таких центров реализован за рубежом [73]. Создание онконефрологического центра в РФ возможно на базе многопрофильного стационара, имеющего в своем составе отделения гематологии, нефрологии, заместительной почечной терапии, трансплантации стволовых клеток и почки. Другим определяющим моментом является наличие соответствующих диагностических ресурсов, включая иммуноморфологическую лабораторию, обладающую необходимыми для полноценной диагностики МГРЗ методиками. Следует отметить, что интересы онконефрологии не ограничиваются только заболеваниями почек, ассоциированными с МГ, но включают ОПП в результате лечения опухолевых процессов, поражения почек, ассоциированные с солидными опухолями и трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, вторичные опухоли у больных с почечным аллографтом и т.д. [74].

Заключение консенсуса гематологов и нефрологов по МГРЗ

МГРЗ – это не самостоятельное заболевание почек, не «хронический ГН», а состояние, при котором поражение почек вторично по отношению к клональной В-клеточной пролиферации. Иными словами, МГРЗ – это предопухолевое заболевание в сочетании с ХБП, которое требует незамедлительного начала лечения. Последнее, однако, невозможно для пациентов в РФ в связи с отсутствием диагноза МГРЗ в перечне нозологий, а значит, отсутствием помощи при этой патологии.

В рамках данного консенсуса нефрологи и гематологи ведущих клиник страны пришли к общему мнению в отношении МГРЗ и выносят на рассмотрение профессионального сообщества и органов управления здравоохранением РФ ряд предложений, реализация которых позволит существенно улучшить ситуацию в диагностике и лечении этой категории больных.

Заключительные положения консенсуса

1. МГРЗ представляет собой группу заболеваний, при которых повреждение почек происходит в результате патологического действия моноклонального белка (Ig или его части), продуцируемого опухолевым клоном В-клеточной линии дифференцировки. При этом критериев, позволяющих начать специфическую терапию лимфатической опухоли, нет.
2. МГРЗ – гетерогенная группа заболеваний, при которой результат воздействия моноклонального белка на почечную ткань может быть различным, однако неизбежно приводит к прогрессирующей дисфункции почек, вплоть до полной утраты функции органа и к уменьшению продолжительности жизни.
3. Принимая во внимание крайне неблагоприятный прогноз в отношении функции почек и жизни, МГРЗ должна быть включена в реестр «жизнеугрожающих и хронических прогрессирующих (орфанных) заболеваний, приводящих к сокращению продолжительности жизни пациентов или их инвалидности», в виде общего названия, объединяющего ряд отдельных нозологий, включая AL-амилоидоз, болезнь отложения моноклональных депозитов и др. (см. табл. 2).
4. При МГРЗ диагностика клональной пролиферации требует выполнения иммунофенотипических и молекулярных исследований, направленных на выявление «небольшого» клона, включая выявление парапротеина в крови и моче с использованием иммунофиксации и определения свободных ЛЦ методом Freelite или иными методами, сопоставимость которых с Free­lite доказана. Данные методики должны быть доступны в первую очередь в специализированных онкогематологических центрах, а также в других крупных стационарах РФ, так как являются основой не только для первичной гематологической диагностики, но и для оценки эффективности лечения и прогрессии заболевания.
5. Наряду с выявлением опухолевого клона диагностика МГРЗ требует обязательного проведения биопсии почки с морфологическими исследованиями, позволяющими подтвердить специфическое поражение органа. Морфологическое исследование нефробиоптата должно включать светооптический, иммуноморфологический, ультраструктурный методы. Основным признаком МГРЗ являются организованные и/или неорганизованные депозиты парапротеина моноклональной природы в компартментах почки. Тип моноклонального парапротеина, выявленного в сыворотке крови или моче, должен совпадать с типом моноклонального белка, определенного морфологически и вызвавшего поражение почек.
6. Диагноз МГРЗ должен быть обсужден консилиумом в составе гематолога, нефролога и почечного патолога и основан на констатации патогенетической связи поражения почек и имеющейся моноклональной пролиферации – клона В-лимфоцита/ПК и/или выявленного в сыворотке/крови парапротеина.
7. Любой вариант МГРЗ требует начала клон-ориентированного лечения, финальной целью которого является сохранение функции почек и предупреждение прогрессирования клона в сторону опухолевого процесса. Характер химиотерапии зависит от типа клональной пролиферации. Лечение должно быть назначено и проведено на мультидисциплинарной основе в соответствии с типом клона/парапротеина и особенностями повреждения почек гематологом и нефрологом, имеющими подобный опыт.
8. Группу онкогематологических болезней, объединенных термином МГРЗ, необходимо включить в перечень патологий, требующих назначения дорогостоящих химиотерапевтических препаратов. Пациенты должны получать лечение в рамках канала финансирования «высокие технологии».
9. Консолидация гематологического ответа может быть достигнута с помощью проведения высокодозной полихимиотерапии с последующей аутоТГСК, в связи с чем целесообразно расширить показания для аутоТГСК и включить в стандарты оказания данного вида помощи помимо AL-амилоидоза и другие типы МГРЗ.
10. С целью успешной диагностики, своевременного эффективного лечения МГРЗ и долгосрочного наблюдения за пациентами с данной патологией целесообразно открытие специализированных отделений/центров онконефрологии в учреждениях, имеющих соответствующие ресурсы для диагностики и лечения и квалифицированные врачебные кадры, имеющие соответствующий опыт в онкогематологии и нефрологии.
11. На основании положений консенсуса целесообразно создание национальных рекомендаций по этой клинической проблеме.

С данным документом ознакомились и выразили солидарность от имени профессиональных сообществ участники консенсуса.

 

От имени Ассоциации нефрологов России и Научного общества нефрологов России
ФИО, город	Должность, место работы
Ватазин Андрей Владимирович, Москва	Д.м.н., проф., президент Ассоциации нефрологов, рук. хирургического отд-ния трансплантации почки ГБУЗ «МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского», гл. внештат. специалист-нефролог Минздрава России по ЦФО, зам. председателя профильной комиссии Минздрава России по специальности «Нефрология»
Каюков Иван Глебович, Санкт-Петербург	Д.м.н., проф., проф. каф. нефрологии и диализа, зав. лаб. клинической физиологии почек НИИ нефрологии, ФГБОУ ВО «Первый СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова»
Кучер Анатолий Григорьевич, Санкт-Петербург	Д.м.н., проф., проф. каф. пропедевтики внутренних болезней с клиникой, зам. дир. по лечебной работе Научно-клинического исследовательского центра ФГБОУ ВО «Первый СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова»
Попова Светлана Ивановна, Самара	Зав. нефрологическим отд-нием (амбулаторным) консультативной поликлиники главного корпуса ГБУЗ «Самарская областная клиническая больница им. В.Д. Середавина»
Прокопенко Елена Ивановна, Москва	Д.м.н., проф. каф. трансплантологии, нефрологии и искусственных органов ГБУЗ «МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского», председатель Ассоциации нефрологов ЦФО
Пуштов Алексей Александрович, Самара	Зав. нефрологическим отд-нием ГБУЗ «Самарская областная клиническая больница им. В.Д. Середавина», гл. внештат. специалист по нефрологии Министерства здравоохранения Самарской области
Румянцев Александр Шаликович, Санкт-Петербург	Д.м.н., проф. каф. пропедевтики внутренних болезней с клиникой ФГБОУ ВО «Первый СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова», проф. каф. факультетской терапии медицинского фак-та ФГБОУ ВО СПбГУ

 

От имени Национального гематологического общества, Российского общества онкогематологов
ФИО, город	Должность, место работы
Давыдкин Игорь Леонидович, Самара	Д.м.н., проф., зав. каф. и клиникой госпитальной терапии с курсом поликлинической терапии и трансфузиологии, проректор по научной и инновационной работе, гл. внештат. специалист по гематологии Министерства здравоохранения Самарской области
Кулагин Александр Дмитриевич, Санкт-Петербург	Д.м.н., проф. каф. гематологии, трансфузиологии, трансплантологии ФПО, зам. глав. врача по гематологии, онкогематологии и ревматологии ФГБОУ ВО «Первый СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова»
Птушкин Вадим Вадимович, Москва	Д.м.н., проф., проф. каф. онкологии, гематологии и лучевой терапии ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова», зам. глав. врача ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина» по гематологии, гл. гематолог Департамента здравоохранения г. Москвы
Рехтина Ирина Германовна, Москва	Д.м.н., зав. отд-нием химиотерапии плазмоклеточных дискразий ФГБУ «НМИЦ гематологии»
Смирнова Анна Геннадьевна, Санкт-Петербург	К.м.н., зав. поликлиническим отд-нием НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой
Шатохин Юрий Васильевич, Ростов-на-Дону	Д.м.н., проф. зав. каф. гематологии и трансфузиологии ФПК и ППС с курсом клинической лабораторной диагностики, генетики и лабораторной генетики, зав. гематологическим отд-нием ФГБОУ ВО РостГМУ, гл. внештат. гематолог ЮФО, СКФО

 

От имени Российского общества патологов
ФИО, город	Должность, место работы
Байков Вадим Валентинович, Санкт-Петербург	Д.м.н., проф. каф. патологической анатомии с патологоанатомическим отд-нием ФГБОУ ВО «Первый СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова», зав. лаб. патоморфологии НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, член профильной комиссии Минздрава России по специальности «Молекулярная медицина»
Сиповский Василий Георгиевич, Санкт-Петербург	К.м.н., зав. лаб. клинической иммунологии и морфологии НИИ нефрологии ФГБОУ ВО «Первый СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова»
Столяревич Екатерина Сергеевна, Москва	Д.м.н., проф. каф. нефрологии ФПДО ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова», врач-патологоанатом ГБУЗ ГКБ №52
Тодоров Сергей Сергеевич, Ростов-на-Дону	Д.м.н., рук. морфологического отд. ФГБОУ ВО РостГМУ
Воробьева Ольга Алексеевна, Санкт-Петербург	К.м.н., врач-патологоанатом отд-ния нефропатологии и сложных морфологических исследований ООО «Национальный центр клинической морфологической диагностики», рук. направления патологии собственной и трансплантированной почки
Лебедев Кирилл Игоревич, Санкт-Петербург	Мл. науч. сотр. лаб. клинической иммунологии и морфологии НИИ нефрологии ФГБОУ ВО «Первый СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова»

About the authors

A. V. Smirnov

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Email: hrabrovamc@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7863-9080

д.м.н., проф., дир. НИИ нефрологии, зав. каф. пропедевтики внутренних болезней с клиникой ФГБОУ ВО «Первый СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова»

Russian Federation, Saint Petersburg

B. V. Afanasyev

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Email: hrabrovamc@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1235-4530

д.м.н., проф., дир. НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии костного мозга им. Р.М. Горбачевой, зав. каф. гематологии, трансфузиологии, трансплантологии фак-та постдипломного образования ФГБОУ ВО «Первый СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова»

Russian Federation, Saint Petersburg

I. V. Poddubnaya

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: hrabrovamc@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0995-1801

акад. РАН, д.м.н., проф., зав. каф. онкологии ФГБОУ ДПО РМАНПО

Russian Federation, Moscow

V. A. Dobronravov

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Email: hrabrovamc@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7179-5520

д.м.н., проф., зам. дир. НИИ нефрологии по научной работе ФГБОУ ВО «Первый СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова»

Russian Federation, Saint Petersburg

M. S. Khrabrova

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Author for correspondence.
Email: hrabrovamc@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8141-4488

к.м.н., доц. каф. пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО «Первый СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова»

Russian Federation, Saint Petersburg

E. V. Zakharova

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry; Botkin City Clinical Hospital

Email: hrabrovamc@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0178-7549

к.м.н., доц. каф. нефрологии ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова», доц. каф. нефрологии и диализа ФГБОУ ДПО РМАНПО, зав. отд-нием нефрологии ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина»

Russian Federation, Moscow

E. A. Nikitin

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; Botkin City Clinical Hospital

Email: hrabrovamc@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2490-1263

д.м.н., проф. каф. гематологии и трансфузиологии ФГБОУ ДПО РМАНПО, зав. дневным стационаром гематологии, онкологии и химиотерапии ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина»

Russian Federation, Moscow

L. V. Lysenko (Kozlovskaya)

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: hrabrovamc@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1166-7308

д.м.н., проф. каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии Института клинической медицины ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет)

Russian Federation, Moscow

I. N. Bobkova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: hrabrovamc@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8007-5680

д.м.н., проф. каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии Института клинической медицины, научно-исследовательский отд. здоровьесберегающих технологий Научно-технологического парка биомедицины ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет)

Russian Federation, Moscow

V. V. Rameev

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: hrabrovamc@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4260-0226

к.м.н., доц. каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии Института клинической медицины ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет)

Russian Federation, Moscow

M. M. Batyushin

Rostov State Medical University

Email: hrabrovamc@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2733-4524

д.м.н., проф. каф. внутренних болезней №2 ФГБОУ ВО РостГМУ

Russian Federation, Rostov-on-Don

I. S. Moiseev

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Email: hrabrovamc@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4332-0114

д.м.н., доц. каф. гематологии, трансфузиологии, трансплантологии фак-та постдипломного образования ФГБОУ ВО «Первый СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова», зам. дир. НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии костного мозга им. Р.М. Горбачевой

Russian Federation, Saint Petersburg

E. I. Darskaya

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Email: hrabrovamc@gmail.com

к.м.н., зав. отд-нием трансплантации костного мозга для взрослых НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии костного мозга им. Р.М. Горбачевой ФГБОУ ВО «Первый СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова»

Russian Federation, Saint Petersburg

O. V. Pirogova

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Email: hrabrovamc@gmail.com

к.м.н., ст. науч. сотр. НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии костного мозга им. Р.М. Горбачевой ФГБОУ ВО «Первый СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова»

Russian Federation, Saint Petersburg

L. P. Mendeleeva

National Research Center for Hematology

Email: hrabrovamc@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4966-8146

д.м.н., проф., зам. ген. дир. по научной работе и инновациям ФГБУ «НМИЦ гематологии»

Russian Federation, Moscow

L. S. Biryukova

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; National Research Center for Hematology

Email: hrabrovamc@gmail.com

д.м.н., проф., доц. каф. нефрологии и диализа ФГБОУ ДПО РМАНПО, зав. отд. полиорганной патологии и гемодиализа ФГБУ «НМИЦ гематологии»

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files