Организация помощи пациентам с тяжелой бронхиальной астмой в различных субъектах Российской Федерации. От эндотипов и фенотипов бронхиальной астмы к персонализированному выбору терапии

Обложка
  • Авторы: Авдеев С.Н.1, Волкова О.А.2, Демко И.В.3, Игнатова Г.Л.4, Лещенко И.В.5, Канукова Н.А.6, Куделя Л.М.7, Невзорова В.А.8, Недашковская Н.Г.9, Уханова О.П.10, Шульженко Л.В.11, Фассахов Р.С.12
  • Учреждения:
    1. ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)
    2. БУЗ Удмуртской республики «Городская клиническая больница №6» Минздрава Удмуртской республики
    3. ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России
    4. ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России
    5. ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России
    6. Автономная некоммерческая медицинская организация «Ставропольский краевой клинический консультативно-диагностический центр»
    7. ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России
    8. ФГБОУ ВО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Минздрава России
    9. ГБУ «Областная клиническая больница №2»
    10. ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России
    11. ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России
    12. ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет»
  • Выпуск: Том 92, № 2 (2020)
  • Страницы: 119-123
  • Раздел: Оригинальные статьи
  • URL: https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/33924
  • DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2020.02.000555
  • ID: 33924

Цитировать

Полный текст

Аннотация

В Москве 24 июня 2019 г. состоялось заседание совета экспертов, в рамках которого определены применимость новой терминологии, характеризующей эндотипы и фенотипы астмы в реальной клинической практике, влияние фенотипов и биомаркеров у пациентов с бронхиальной астмой на выбор биологического препарата, а также оптимальные клинические профили пациентов, у которых дупилумаб является наиболее эффективным с учетом результатов клинических исследований фазы III, региональных особенностей оказания медицинской помощи и изменений в обновленных международных клинических рекомендациях по диагностике и лечению астмы. В состав совета экспертов вошли представители ведущих российских научно-исследовательских и образовательных медицинских учреждений: С.Н. Авдеев, член-корр. РАН, проф., д.м.н.; О.А. Волкова, к.м.н.; И.В. Демко, проф., д.м.н.; Г.Л. Игнатова, проф., д.м.н.; И.В. Лещенко, проф., д.м.н.; Н.А. Канукова; Л.М. Куделя, проф., д.м.н.; В.А. Невзорова, проф., д.м.н.; Н.Г. Недашковская; О.П. Уханова, проф., д.м.н.; Л.В. Шульженко, проф., д.м.н.; Р.С. Фассахов, проф., д.м.н.

Полный текст

АтД – атопический дерматит

БА – бронхиальная астма

ГИБП – генно-инженерные биологические препараты

ГКС – глюкокортикостероиды

ИГКС – ингаляционные глюкокортикостероиды

ИЛ – интерлейкин

ИЛ-13Rα1 – альфа-1-субъединица рецептора интерлейкина-13

ИЛ-4Rα – альфа-субъединица рецептора интерлейкина-4

МАТ – моноклональное антитело

ОФВ1 – объем форсированного выдоха за 1-ю секунду

РФ – Российская Федерация

ТБА – тяжелая бронхиальная астма

ХПРС – хронический полипозный риносинусит

FeNO – фракция оксида азота в выдыхаемом воздухе

GINA – глобальная инициатива по бронхиальной астме (Global Initiative for Asthma)

IgE – иммуноглобулин Е

ILC2 – врожденные лимфоидные клетки второго типа

TARC – тимус-ассоциированный регуляторный хемокин

Th2 – Т-хелперы второго типа

γc – гамма-цепь

 

Около 360 млн пациентов во всем мире страдают бронхиальной астмой (БА) [1]. В Российской Федерации (РФ), по данным недавно проведенного эпидемиологического исследования, распространенность БА среди взрослых составляет 6,9% [2].

Тяжелая бронхиальная астма (ТБА) — это БА, которая требует лечения, соответствующего ступеням IV–V терапии по GINA (Global Initiative for Asthma – глобальная инициатива по бронхиальной астме) или применения системных глюкокортикостероидов (ГКС) ≥50% предыдущего года для достижения и сохранения контроля, или которая остается неконтролируемой, несмотря на эту терапию [3, 4]. При этом контролируемая ТБА будет ухудшаться при уменьшении высоких доз ингаляционных ГКС (ИГКС) или системных ГКС (или биологических препаратов).

В последнее десятилетие представления о патогенезе БА претерпели существенные изменения. Так, кроме иммуноглобулина Е (IgE), в настоящее время ведущая роль в патогенезе БА также отводится ключевым цитокинам Т2-иммунного ответа – интерлейкину (ИЛ)-4, ИЛ-5 и ИЛ-13. Если ранее считалось, что данные цитокины продуцируются только Т-хелперами 2-го типа (Th2), то после открытия врожденных лимфоидных клеток 2-го типа (ILC2) стало ясно, что они также продуцируют указанные ключевые цитокины, реализующие Т2-иммунный ответ. Новые знания стали стимулом для изменения терминологии, описывающей эндотипы БА. Th2-астму стали именовать Т2-астмой. Таким образом, в настоящее время БА рассматривается как гетерогенное заболевание. Оно может быть разделено на два больших эндотипа: БА, обусловленная воспалением 2-го типа (Т2-астма), и БА, не связанная с воспалением 2-го типа (не-Т2-астма) [5–7].

При определении Т2-эндотипа астмы следует обращать внимание на эозинофилию в крови и мокроте, повышение уровня IgE в сыворотке крови, уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO), наличие сопутствующего хронического полипозного риносинусита (ХПРС), атопического дерматита (АтД) [8–11].

Т2-эндотип астмы ассоциируется с аллергическим и эозинофильным воспалением и включает в себя ряд фенотипов: аллергический (атопический), эозинофильный, аспирин-индуцированное респираторное заболевание («аспириновая астма») и астма физического усилия. Кроме того, нередко в реальной клинической практике фенотипы, входящие в Т2-эндотип астмы, сочетаются, в таком случае принято говорить о смешанном фенотипе БА [5–7]. Соответственно, в Международной классификации болезней 10-го пересмотра выделяют: аллергическую астму (код J45.0 «астма с преобладанием аллергического компонента»), неаллергическую астму (код J45.1), смешанную астму (код J45.8 «смешанная астма» – сочетание состояний, указанных в рубриках J45.0 и J45.1) и астма неуточненная (J45.9) [12]. При этом наиболее часто в реальной клинической практике встречаются пациенты с аллергическим, эозинофильным и смешанными фенотипами астмы (до 70%). А определение фенотипа для пациентов с ТБА является обязательным условием перед назначением генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), поскольку ответ на лекарственную терапию во многом зависит от фенотипа, что позволяет персонифицированно подходить к выбору наиболее оптимальной опции для лечения. Данная позиция также закреплена в обновленных рекомендациях GINA (V2.0, апрель 2019 г.) по трудной для лечения и тяжелой БА [13]. Кроме того, в обновленных рекомендациях предложен практический алгоритм выбора ГИБП в зависимости от фенотипа и индивидуальных особенностей пациента. Например, для лечения аллергической астмы рекомендовано применение омализумаба с учетом массы тела и исходного значения IgE в крови; для тяжелой эозинофильной БА – моноклональные антитела к ИЛ-5 (меполизумаб, реслизумаб) или рецептору ИЛ-5 (бенрализумаб), а для Т2-астмы, тяжелой эозинофильной (при уровне эозинофилов в крови >150 кл/мкл), гормонозависимой БА (независимо от уровня эозинофилов в крови) и ТБА у пациентов со среднетяжелым и тяжелым АтД – моноклональные антитела к альфа-субъединице рецептора ИЛ-4 (ИЛ-4Rα; дупилумаб) [13].

До 2017 г. для лечения пациентов с ТБА в России был доступен только один ГИБП – моноклональное антитело (МАТ) к IgE омализумаб, предотвращающее связывание IgE c тучными клетками, базофилами и, соответственно, их де­грануляцию. Как известно, IgE является одним из ведущих факторов, играющих роль в патогенезе атопической/аллергической БА. В настоящее время в РФ зарегистрированы МАТ к ИЛ-5 – реслизумаб и меполизумаб, МАТ к рецептору ИЛ-5 – бенрализумаб, которые уменьшают уровень эозинофилов в крови, так как ИЛ-5 является ключевым фактором роста, миграции и выживания эозинофилов [14–16]. В то же время ИЛ-4 и ИЛ-13 выступают в качестве основных факторов Т2-иммунного ответа, активируя множественные типы клеток (например, тучные клетки, лимфоциты, эозинофилы, нейтрофилы, макрофаги) и индуцируя множественные медиаторы [например, IgE, гистамин, эйкозаноиды, лейкотриены, хемокины и цитокины, включая эотаксин, TARC (тимус-ассоциированный регуляторный хемокин), FeNO и ИЛ-5], участвующие в Т2-воспалении. ИЛ-4 и ИЛ-13 являются ключевыми цитокинами Т2-воспаления, вовлеченными в патогенез многих атопических заболеваний, включая БА и АтД [17].

В апреле 2019 г. в РФ зарегистрирован ГИБП с принципиально другим механизмом действия – дупилумаб. Дупилумаб является рекомбинантным человеческим МАТ (IgG4), которое блокирует передачу сигналов ИЛ-4 и ИЛ-13 путем специфического связывания с ИЛ-4Rα, общей для рецепторных комплексов ИЛ-4 и ИЛ-13. Препарат блокирует передачу сигналов ИЛ-4 через рецепторы I типа [ИЛ-4Rα/гамма-цепь (γc)] и общую передачу сигналов ИЛ-4 и ИЛ-13 через рецепторы II типа [ИЛ-4Rα/альфа-1-субъединица рецептора интерлейкина-13 (ИЛ-13Rα1)]. Блокирование пути передачи сигналов ИЛ-4/ИЛ-13 дупилумабом у пациентов снижает концентрации многих из этих маркеров воспаления 2-го типа, включая IgE, периостин и множественные провоспалительные цитокины и хемокины (например, эотаксин, TARC), а также снижает уровень FeNO. Показано, что блокирование пути передачи сигналов ИЛ-4/ИЛ-13 дупилумабом в гуманизированных моделях животных предотвращает последующие действия этих цитокинов и хемокинов, в том числе гиперплазию бокаловидных клеток, гиперреактивность гладкомышечных клеток дыхательных путей, эозинофильное воспаление в легких, другие воспалительные процессы в легких, а также предотвращает нарушение функции легких; при этом снижение выраженности эозинофильного воспаления в легких происходит независимо от нормального или повышенного уровня эозинофилов в крови [17]. Указанные факты позволяют сделать вывод, что дупилумаб обладает широким механизмом действия по сравнению с имеющимися биологическими препаратами для лечения ТБА.

Таким образом, у аллергологов и пульмонологов в настоящее время значительно расширились возможности персонализированного выбора терапии для пациентов с ТБА, поскольку все 5 перечисленных препаратов зарегистрированы в РФ.

После обсуждения изменений терминологии, механизма действия и выбора различных ГИБП проф. И.В. Лещенко и проф. Г.Л. Игнатова представили результаты базовых исследований фазы III исследований QUEST и VENTURE соответственно [18, 19].

В исследованиях QUEST и VENTURE оценивали частоту тяжелых обострений астмы, независимо от минимального количества эозинофилов или любых других биомаркеров Т2-воспаления (например, FeNO или IgE) при включении пациентов в оба исследования. В исследовании QUEST частота тяжелых обострений при применении дупилумаба в дозе 200 мг 1 раз в 2 нед снижалась на 48% и на 46% – при применении препарата в дозе 300 мг 1 раз в 2 нед соответственно; а в исследовании VENTURE снижение составило 59%, несмотря на существенное снижение дозы пероральных ГКС. В общей популяции, независимо от содержания эозинофилов и других биомаркеров воспаления 2-го типа, у пациентов, получавших либо 200 мг препарата дупилумаб, либо 300 мг 1 раз в 2 нед, произошло значительное снижение частоты тяжелых обострений астмы по сравнению с плацебо [18, 19].

Улучшение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) было одинаковым, независимо от того, получали ли пациенты ИГКС в средней и высокой дозе или системные ГКС. Значительное улучшение ОФВ1 наблюдалось уже в течение второй недели (QUEST и VENTURE) после первой инъекции препарата дупилумаб в дозе как 200 мг, так и 300 мг и сохранялось в течение 24 нед (VENTURE) и 52 нед (QUEST) [18, 19].

В исследовании VENTURE оценивалось влияние дупилумаба на снижение применения поддерживающих пер­оральных ГКС. Исходная средняя доза пероральных ГКС составляла 11,75 мг в группе плацебо и 10,75 мг в группе, получавшей дупилумаб. По сравнению с плацебо у пациентов, получавших дупилумаб, отмечалось большее снижение ежедневной дозы пероральных ГКС при сохранении контроля над астмой. Среднее общее снижение ежедневной дозы пероральных ГКС при сохранении контроля над астмой составляло 70,1% по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших дупилумаб, и 41,9% – в группе плацебо. Полной отмены удалось достичь у 48% больных, снижение дозы на 50% – у 80% больных, а снижение дозы до <5 мг/сут – у 69% [19].

Эксперты еще раз подчеркнули широту механизма действия и целевой популяции пациентов, которым может быть назначен дупилумаб, по сравнению с уже имеющимися биологическими препаратами, предназначенными для лечения ТБА.

При обсуждении результатов базовых исследований дупилумаба было отмечено, что препарат обладает благоприятным профилем безопасности. Частыми нежелательными явлениями в группе активной терапии были реакции в месте инъекции и транзиторная эозинофилия [17]. Препарат в целом хорошо переносился. В настоящее время в России только для дупилумаба разрешено введение препарата как медицинским работником, так и самостоятельное введение пациентом или лицом, ухаживающим за ним [17].

Во время обсуждения региональных особенностей ведения пациентов с ТБА эксперты подчеркнули, что в большинстве случаев решение о назначении ГИБП принимается коллегиально, в том числе с участием главного внештатного специалиста аллерголога или пульмонолога региона. Кандидатами для назначения ГИБП являются пациенты с ТБА, которая не контролируется за счет применения стандартной ингаляционной терапии в объеме, соответствующем IV–V ступени GINA и Российских рекомендаций. При этом в большинстве регионов наличие препарата в списке жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов является одним из обязательных условий для назначения препарата по жизненным показаниям. Наличие инвалидности практически не оказывает влияния на доступ пациентов к лекарственной терапии.

Перед назначением ГИБП все пациенты проходят обследование, объем которого регламентирован стандартом оказания медицинской помощи при БА и включает общий анализ крови с определением количества эозинофилов, общий анализ мокроты (при наличии продуктивного кашля) и определение уровня общего IgE, а также ряд других обязательных исследований (например, спирографию), оценку техники ингаляции, оценку сопутствующих заболеваний и необходимости их активного лечения, и др. Особое внимание уделяется таким сопутствующим заболеваниям, как аллергический ринит, ХПРС, АтД.

Что касается реальной клинической практики в регионах, то в большинстве случаев при наличии показаний к лечению ГИБП пациентам назначается омализумаб, а с 2018 г. в части регионов появилась возможность назначения реслизумаба и меполизумаба (в связи с их регистрацией в России). Бенрализумаб и дупилумаб применялись только в рамках клинических исследований, в том числе в открытой фазе продолженных исследований, когда пациенты из группы плацебо получали возможность перейти в группу активной терапии после завершения двойного слепого периода применения исследуемого препарата.

Сопутствующие аллергические заболевания у пациентов с ТБА также могут влиять на выбор ГИБП. Так, у пациентов с сочетанием ТБА и среднетяжелого/тяжелого АтД единственной лечебной опцией среди других ГИБП будет назначение дупилумаба, поскольку эффективность и безопасность этого препарата изучены в обоих популяциях и препарат зарегистрирован в России по двум перечисленным показаниям. У больных с сопутствующим ХПРС, особенно при наличии поздней эозинофильной астмы, непереносимости нестероидных противовоспалительных средств и без клинически значимой сенсибилизации к аллергенам наиболее оптимальным выбором могут быть ГИБП из группы блокаторов ИЛ-4/ИЛ-13 или блокаторов ИЛ-5/рецепторов к ИЛ-5. Стоит отметить, что в настоящее время из вышеперечисленных групп препаратов только у дупилумаба успешно завершились два клинических исследования фазы Ⅲ (SINUS-24 и SINUS-52), доказавших эффективность у пациентов с ХПРС [20].

Учитывая результаты клинических исследований фазы III, определены профили пациентов, у которых дупилумаб является наиболее эффективным и может быть потенциально эффективным с учетом механизма действия: стероидозависимая БА (БА, требующая для достижения контроля не только комбинированной ингаляционной терапии, но и базисной терапии системными ГКС в течение не менее 50% времени года; или БА, которая не контролируется при попытке снижения дозы или отмены системных ГКС); тяжелая БА у пациентов с такими сопутствующими аллергическими заболеваниями, как АтД среднетяжелого и тяжелого течения, ХПРС; тяжелая неконтролируемая Т2-астма (с аллергическим, эозинофильным или смешанным фенотипом); тяжелая атопическая БА в случае неэффективности или отсутствия ответа на применение омализумаба; тяжелая эозинофильная БА у пациентов, которые не отвечают на применение моноклональных антител к ИЛ-5 или его рецептору.

×

Об авторах

Сергей Николаевич Авдеев

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Автор, ответственный за переписку.
Email: serg_avdeev@list.ru

член-корр. РАН, проф., д.м.н., зав. каф. пульмонологии

Россия, Москва

Ольга Александровна Волкова

БУЗ Удмуртской республики «Городская клиническая больница №6» Минздрава Удмуртской республики

Email: serg_avdeev@list.ru

к.м.н., зам. главного врача по стационарной медицинской помощи Больничного комплекса №1 Городской клинической больницы №6

Россия, Ижевск

Ирина Владимировна Демко

ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России

Email: serg_avdeev@list.ru
ORCID iD: 0000-0001-8982-5292

д.м.н., проф., зав. каф. внутренних болезней №2 с курсом ПО

Россия, Красноярск

Галина ЛЬвовна Игнатова

ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: serg_avdeev@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-0877-6554

д.м.н., проф., зав. каф. терапии института дополнительного профессионального образования

Россия, Челябинск

Игорь Викторович Лещенко

ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: serg_avdeev@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-1620-7159

д.м.н., заслуженный врач РФ, проф. каф. фтизиатрии и пульмонологии; научный руководитель клиники МО «Новая больница»

Россия, Екатеринбург

Наталья Андреевна Канукова

Автономная некоммерческая медицинская организация «Ставропольский краевой клинический консультативно-диагностический центр»

Email: serg_avdeev@list.ru

зав. отд-нием пульмонологии

Россия, Ставрополь

Любовь Михайловна Куделя

ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: serg_avdeev@list.ru

д.м.н., проф. каф. внутренних болезней; зав. пульмонологическим отд-нием

Россия, Новосибирск

Вера Афанасьевна Невзорова

ФГБОУ ВО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: serg_avdeev@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-0117-0349

д.м.н., проф., директор института терапии и инструментальной диагностики

Россия, Владивосток

Наталья Геннадьевна Недашковская

ГБУ «Областная клиническая больница №2»

Email: serg_avdeev@list.ru

зав. отд-нием пульмонологии

Россия, Ростов-на-Дону

Ольга Петровна Уханова

ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: serg_avdeev@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-7247-0621

д.м.н., проф. каф. иммунологии

 
Россия, Ставрополь

Лариса Владимировна Шульженко

ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: serg_avdeev@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-2110-0970

д.м.н., проф., главный внештатный терапевт, проф. каф. пульмонологии, руководитель отд-ния пульмонологии ГБУЗ «Научно-исследовательский институт – Краевая клиническая больница №1 им. проф. С.В. Очаповского»

Россия, Краснодар

Рустэм Саллахович Фассахов

ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет»

Email: serg_avdeev@list.ru
ORCID iD: 0000-0001-9322-2689

д.м.н., проф. каф. фундаментальных основ клинической медицины института фундаментальной медицины и биологии

Россия, Казань

Список литературы

  1. GBD 2015 Chronic Respiratory Disease Collaborators. Global, regional, and national deaths, prevalence, disability-adjusted life years, and years lived with disability for chronic obstructive pulmonary disease and asthma, 1990-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet Respir Med. 2017;5(9):691-706. doi: 10.1016/S2213-2600(17)30293-X
  2. Chuchalin A, Khaltaev N, Antonov N, Galkin D. Chronic respiratory diseases and risk factors in 12 regions of the Russian Federation. Inter J Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 2014:963. doi: 10.2147/copd.s67283
  3. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention (2018 update). Accessed June 25, 2019. Available at: www.ginasthma.org
  4. Chung KF, Wenzel SE, et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respiratory J. 2013;43(2):343-73. doi: 10.1183/09031936.00202013
  5. Wenzel SE. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nature Medicine. 2012;18(5):716-25. doi: 10.1038/ nm.2678
  6. Robinson D, Humbert M, Buhl R, et al. Revisiting Type 2-high and Type 2-low airway inflammation in asthma: current knowledge and therapeutic implications. Clin Exper Allergy. 2017;47(2):161-75. doi: 10. 1111/cea.12880
  7. Fahy JV. Type-2 inflammation in asthma — present in most, absent in many. Nature Reviews Immunol. 2014;15(1):57-65. doi: 10.1038/ nri3786
  8. Gauthier M, Ray A, Wenzel SE. Evolving Concepts of Asthma. Amer J Respir Criti Care Med. 2015;192(6):660-8. doi: 10.1164/rccm.201504-0763pp
  9. Woodruf PG, Modrek B, Choy DF, et al. T-helper type 2-driven inflammation defines major subphenotypes of asthma. Amer J Respir Crit Care Med. 2009;180(5):388-95. doi: 10.1164/rccm.200903-0392oc
  10. Dunican EM, Fahy JV. The Role of Type 2 Inflammation in the Pathogenesis of Asthma Exacerbations. Ann Amer Thorac Soc. 2015;12(Suppl. 2):S144-S149. doi: 10.1513/AnnalsATS.201506-377AW
  11. Peters MC, Mekonnen ZK, Yuan S, Bhakta NR, Woodruff PG, Fahy JV. Measures of gene expression in sputum cells can identify TH2-high and TH2-low subtypes of asthma. J Allergy Clin Immunol. 2014;133(2):388-94. doi: 10.1016/j.jaci.2013.07.036
  12. Международная классификация болезней 10-го пересмотра. Ссылка активна на 19.07.2019 [10th International Classification of Diseases. Accessed July 19, 2019 (In Russ.)]. Available at: https://mkb-10.com/index.php?pid=9170
  13. GINA Pocket Guide, “Diagnosis and Management of Difficult-to-treat and Severe Asthma in adolescent and adult patients. V2.0, April 2019”. Accessed July 19, 2019. Available at: https://ginasthma.org/ severeasthma/
  14. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Нукала. Ссылка активна на 19.07.2019 [Instructions for the medical use of the drug Nukala. Accessed July 19, 2019 (In Russ.)]. Available at: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=c9500b78-9cf6-45c9-8336-16ef5348b722&t=
  15. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Синкейро. Ссылка активна на 19.07.2019 [Instructions for the medical use of the drug Sinkeiro. Accessed July 19, 2019 (In Russ.)]. Available at: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=d2f201db-73ab-465c-afb8-3a04f78e1608&t=
  16. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Фазенра. Ссылка активна на 19.07.2019 [Instructions for the medical use of the drug Fazenra. Accessed July 19, 2019 (In Russ.)]. Available at: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=92c7fd3d-70ee-4463-add3 e36de75ddd13&t=.
  17. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Дупиксент® (дупилумаб). Регистрационный номер ЛП-005440 от 04.04.2019. Ссылка активна на 19.07.2019 [Instructions for the medical use of the drug Dupiksent® (dupilumab). Registratsionnyi nomer LP-005440 ot 04.04.2019. Accessed July 19, 2019 (In Russ.)]. Available at: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=02f74b3c-76a5-4459-bcbb-e4c22516e145&t=
  18. Castro M, Corren J, Pavord ID, Maspero J, et al. Dupilumab Efficacy and Safety in Moderate-to-Severe Uncontrolled Asthma. New Engl J Med. 2018;378(26):2486-96. doi: 10.1056/nejmoa1804092
  19. Rabe KF, Nair P, Brusselle G, Maspero JF, Castro M, et al. Efficacy and Safety of Dupilumab in Glucocorticoid-Dependent Severe Asthma. New Engl J Med. 2018;378(26):2475-85. doi: 10.1056/nejmoa1804093
  20. Bachert C, Han JK, Desrosiers M, Hellings PW, et al. Efficacy and safety of dupilumab in patients with severe chronic rhinosinusitis with nasal polyps (LIBERTY NP SINUS-24 and LIBERTY NP SINUS-52): results from two multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group phase 3 trials. Lancet. 2019;394(10209):1638-50. doi: 10.1016/s0140-6736(19)31881-1

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© ООО "Консилиум Медикум", 2020

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 

Адрес издателя

  • 127055, г. Москва, Алабяна ул., 13, корп.1

Адрес редакции

  • 127055, г. Москва, Алабяна ул., 13, корп.1

По вопросам публикаций

  • +7 (926) 905-41-26
  • e.gorbacheva@ter-arkhiv.ru

По вопросам рекламы

  • +7 (495) 098-03-59

 

  


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах