Клинико-иммунологические и морфологические особенности различных вариантов аутоиммунного гепатита

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Диагностика аутоиммунного гепатита (АИГ) остается сложной задачей ввиду отсутствия патогномоничных диагностических критериев, многообразия клинических, серологических и морфологических проявлений, когда упускаются возможности своевременно начатой иммуносупрессивной терапии (ИСТ), что влияет на исходы заболевания.

Цель исследования. Изучение клинических, биохимических, иммунологических и морфологических показателей у больных с серонегативным (СН) и серопозитивным (СП) АИГ, особенностей ответа на ИСТ.

Материалы и методы. Ретроспективное когортное исследование включило в себя 82 пациента с АИГ за период 2014–2019 гг. Все пациенты отвечали критериям системы оценки Международной группы по изучению аутоиммунного гепатита (IAIHG, 1999). Были проанализированы клинические, лабораторные и морфологические характеристики АИГ. Ответ на терапию оценивали по АЛТ и IgG через 6 и 12 мес после начала ИСТ. Материалы исследования были подвергнуты статистической обработке с использованием методов параметрического и непараметрического анализа. Статистический анализ проводился с использованием программы Statistica 13.3 (разработчик – StatSoft Inc., США).

Результаты. Из 82 пациентов 67 (81,70%) обследованных пациентов составили женщины, медиана возраста – 54 года (от 38 до 70 лет). Пациенты, которые соответствовали диагнозу «вероятный АИГ» согласно IAIHG, составили 85,4% (70/82). Почти все – 96% (79/82) – имели морфологические признаки пограничного (интерфейс-гепатит) гепатита с лимфо/плазмоцитарной инфильтрацией; эмпериополез – 60% (49/82), розеткообразование – 23% (19/82). Больные СН АИГ составили 37% (30/82), СП АИГ – 63% (52/82). Сравнительный анализ продемонстрировал, что клинические проявления АИГ у больных СН и СП АИГ одинаковы, в то время как частота встречаемости иммуноассоциированных заболеваний достоверно выше в группе СН АИГ. Морфологическая картина в двух группах АИГ идентична как в типичных, так и в «атипичных» проявлениях. Число ответивших на ИСТ составило среди СН АИГ 63% (19/30) vs СП АИГ 67% (35/52), достоверно не отличались (p=0,529). Обращает на себя внимание то, что пациентов с выраженным циррозом печени (ЦП) в группе СН АИГ диагностировано в 2 раза больше, чем в группе СП АИГ: 37% vs 17% (p=0,089).

Заключение. Сравнительный анализ клинико-лабораторных, морфологических и клинических проявлений в группах СН и СП АИГ не показал статистически значимых достоверных различий; это может свидетельствовать о том, что СН и СП АИГ – грани одного заболевания. Возможно, аутоантитела (АТ) не могут быть идентифицированы в рамках известного спектра АТ, или АТ имеют замедленную экспрессию, или же они подавляются иммунной системой. В любом случае подозрения на АИГ, при отсутствии АТ, рекомендуется проведение БП для своевременной диагностики АИГ и ИСТ. Тот факт, что ЦП гораздо чаще диагностирован в группе СН АИГ, может быть обусловлен более поздней диагностикой, что ведет к несвоевременной ИСТ. Вызывает интерес более частая ассоциация СН АИГ с другими иммуноассоциированными заболеваниями, что требует более глубокого изучения этого вопроса. Многообразие клинических проявлений АИГ требует дальнейшего изучения, выделения клинических фенотипов с четкой характеристикой, что в дальнейшем может помочь в прогнозировании ответа на ИСТ и своевременно выявлять потенциально проблемных пациентов.

Полный текст

АИГ – аутоиммунный гепатит

АЛТ – аланинаминотрансфераза

АТ – аутоантитела

БП – биопсия печени

ГГТП – гамма-глутамилтранспептидаза

ИСТ – иммуносупрессивная терапия

ИФА – иммуноферментный анализ

РНИФ – реакция непрямой иммунофлюоресценции

СН – серонегативный

СП – серопозитивный

ЦП – цирроз печени

ЩФ – щелочная фосфатаза

ANA – антинуклеарные аутоантитела

IAIHG – Международная группа по изучению аутоиммунного гепатита (International Autoimmune Hepatitis Group)

IgG – иммуноглобулин G

LC1 – аутоантитела к цитозолю печени типа 1

LKM-1 – аутоантитела к микросомам печени и почек 1

SLA/LP – аутоантитела к растворимому антигену печени /поджелудочной железы

SMA – аутоантитела к гладкой мускулатуре

Введение

Аутоиммунный гепатит (АИГ) может иметь крайне разнообразные клинические фенотипы, что усложняет его своевременную диагностику и терапию. В настоящее время АИГ как иммуноопосредованное заболевание печени вышел за рамки классического представления о заболевании, которое поражает главным образом молодых женщин, с повышенным уровнем трансаминаз и иммуноглобулина G (IgG), наличием аутоантител (АТ) и типичными морфологическими признаками. Заболеваемость АИГ охватывает пациентов обоих полов, всех возрастных и этнических групп; у пациентов могут быть как острые и тяжелые, так и бессимптомные проявления, у них могут отсутствовать обычные серологические маркеры; они могут иметь нетипичные гистологические особенности [1–3].

АИГ не имеет патогномоничных диагностических критериев, и поэтому диагноз основывается на сочетании иммунологических, биохимических и гистологических признаков вместе с исключением других заболеваний печени. Обнаружение АТ, органонеспецифичных или связанных с печенью, хотя и не патогномоничных, все же остается отличительной чертой для диагностики АИГ в отсутствие вирусной, метаболической, токсической и генетической этиологии острого и хронического гепатита. Кроме того, следует помнить о таком варианте АИГ, как серонегативный (СН) АИГ, частота которого у пациентов с острыми, тяжелыми проявлениями составляет около 7%, а у пациентов с хроническими проявлениями – 1–34% [4].

Кроме того, титры АТ могут изменяться в течение заболевания, и поэтому низкие титры АТ не исключают диагноз АИГ, а высокие титры (при отсутствии других подтверждающих данных) не позволяют однозначно установить диагноз [1].

Вся гетерогенность клинических проявлений АИГ может приводить к тому, что врачи в клинической практике нередко сталкиваются со сложностями своевременной диагностики АИГ; это влечет за собой отсроченную диагностику, упущенные возможности своевременной терапии.

Цель исследования – изучение клинических, биохимических, иммунологических и морфологических показателей у больных с СН и серопозитивным (СП) АИГ, особенностей ответа на ИСТ.

Материалы и методы

Ретроспективное когортное исследование включило в себя 82 пациента с АИГ за период 2015–2019 гг. Все пациенты отвечали критериям диагностики АИГ, диагностической балльной системы оценки Международной группы по изучению аутоиммунного гепатита (IAIHG) [5].

Проанализированы клинические, лабораторные и морфологические характеристики АИГ. Ответ на терапию оценивали по уровню аланинаминотрансферазы (АЛТ) и IgG через 6 и 12 мес после начала иммуносупрессивной терапии (ИСТ). Исследования биохимических показателей трансаминаз, гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП), щелочной фосфатазы (ЩФ), IgG выполнены на автоматическом биохимическом анализаторе с использованием наборов реагентов Beckman Coulter (США). Определение АТ к ANA-НЕр-2 проводилось методом реакции непрямой иммунофлюоресценции (РНИФ-НЕр-2) c использованием тест-системы ­ImmuGlo Hep-2-Cell Anti-Nuclear Antibodi IFA Kit (Immco Diagnostics, США), а также методом иммуноферментного анализа (ИФА) и панели Liver-9-Line. Положительные результаты измерения АНА соответствовали значениям ≥1:160 (РНИФ-НЕр-2), ≥1,0 у.е. (ИФА), Liver-9Line ≥1,0. Всем пациентам проводилась биопсия печени (БП) с последующим морфологическим исследованием. Все пациенты подписывали информированное согласие на проведение вышеописанных процедур. Статистическая обработка проводилась с использованием методов параметрического и непараметрического анализа. Накопление, корректировка, систематизация исходной информации и визуализация полученных результатов осуществлялись в электронных таблицах Microsoft Office Excel 2016, статистический анализ – с использованием программы Statistica 13.3 (StatSoft Inc., США). Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению, для этого использовался критерий Колмогорова–Смирнова, а также показатели асимметрии и эксцесса. Совокупности количественных показателей, распределение которых отличалось от нормального, описывались при помощи значений медианы (Me), стандартного отклонения. Сравнение номинальных данных проводилось при помощи критерия χ2 Пирсона, Значение критерия χ2 сравнивалось с критическими значениями для (r – 1) × (c – 1) числа степеней свободы. В случае если полученное значение критерия χ2 превышало критическое, делался вывод о наличии статистической взаимосвязи между изучаемым фактором риска и исходом при соответствующем уровне значимости. При обработке количественных данных, распределение которых отличалось от нормального, использовался непараметрический метод – расчет коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Значения коэффициента корреляции ρ интерпретировались в соответствии со шкалой Чеддока.

Результаты

 

Таблица 1. Общая характеристика группы пациентов с АИГ

Характеристика группы

Значение

Общее количество, n

82

Количество женщин, n (%)

67 (81,7)

Средний возраст, годы, М±SD

50,25±16,1

Медиана возраста, годы, М±SD

54±16,1

Серопозитивный АИГ, n (%)

52 (63)

ИСТ, n (%)

66 (80)

Ответ на ИСТ, n (%)

53 (80)

Стадия фиброза F0–1, n (%)

28 (34)

Стадия фиброза F2–3, n (%)

33 (40)

ЦП, n (%)

20 (24)

Степень активности А0–1, n (%)

28 (34)

Степень активности А2–3, n (%)

54 (66)

IgG >1,1 ВГН, n (%)

26 (32)

Вероятный диагноз АИГ, n (%)

70 (85)

Определенный диагноз АИГ, n (%)

12 (15)

Бессимптомное течение, n (%)

48 (59)

Иммуноассоциированные заболевания, n (%)

36 (44)

АЛТ 7,0–35,0 Ед/л, М±SD

177,39±257,87

АЛТ, Ме

83

ГГТП 0–38 Ед/л, М±SD

121,3±128,18

ГГТП, Ме

78,5

ЩФ 30,0–120,0 Ед/л, М±SD

137,53±81,07

ЩФ, Ме

111,7

Общий билирубин 5,0–21,0 мкмоль/л, М±SD

25,89±39,09

Общий билирубин, Ме

18

IgG 6,51–16,60 г/л, М±SD

24,77±7,26

IgG, Ме

14,6

Примечание. Здесь и в табл. 2: ВГН – верхняя граница нормы, А – степень гистологической активности, F – стадия фиброза, М – среднее значение, Ме – медиана, SD – стандартное отклонение.

 

Из обследованных 82 пациентов 67 (81,70%) составили женщины, медиана возраста – 54 года (от 38 до 70 лет). Общая характеристика пациентов представлена в табл. 1. Доля пациентов, которые соответствовали диагнозу «вероятный АИГ» согласно критериям диагностической балльной системы оценки Международной группы по АИГ (IAIHG), составила 85,4% (70/82). Стадия цирроза печени (ЦП) F4 по шкале METAVIR на момент постановки диагноза выявлена в 40,2% (33/82), степень гистологической активности А2–3 по METAVIR – в 65,9% (54/82). На рисунке представлено распределение пациентов с F4 среди разных возрастных групп, больше всего таких пациентов отмечалось в возрасте 60–70 лет. При этом доля пациентов с бессимптомным течением составила 58,5% (48/82), а с иммуноассоциированными заболеваниями – 43,9% (36/82), чаще всего это больные с заболеваниями щитовидной железы и ревматоидным артритом. Пациенты, у которых выявлен различный спектр АТ: антинуклеарные АТ (ANA), АТ к гладкой мускулатуре (SMA), АТ к микросомам печени и почек 1 (LKM-1), АТ к растворимому антигену печени/поджелудочной железы (SLA/LP), АТ к цитозолю печени типа 1 (LC1) составили 63% (52/82). СН АИГ выявлен в 37% случаев (30/82). Распределение пациентов, имеющих типичные признаки АИГ, выглядело следующим образом: преимущественное большинство имели морфологические признаки пограничного гепатита (интерфейс-гепатит) и лимфо/плазмоцитарной инфильтрации: 96% (n=79); эмпериополез – 60% (49/82), розеткообразование – 23% (19/82). Почти 15% пациентов (12/82) имели «атипичные» морфологические признаки АИГ, главным образом, изолированные повреждения желчных протоков, не связанные с холестатическим клиническим синдромом, и наличие центролобулярных некрозов. Доля пациентов, ответивших на стандартную ИСТ первой линии, составила 80,5% (66/82).

 

Таблица 2. Сравнительная характеристика клинико-морфологических показателей у больных СН и СП АИГ

Характеристика

Группа I – CН АИГ

Группа II – CП АИГ

р

Общее количество, n (%)

30 (37)

52 (63)

 

Медиана возраста, годы, М±SD

55±16,53

52,5±16,07

 

Средний возраст, годы

51,8

49,36

 

Количество женщин, n (%)

23 (77)

44 (85)

0,369

F0–1, n (%)

9 (30)

19 (37)

0,547

F2–3, n (%)

10 (33)

24 (46)

0,256

F3, n (%)

6 (20)

14 (27)

0,482

F3–4, n (%)

17 (57)

23 (44)

0,277

ЦП, n (%)

11 (37)

9 (17)

0,089

Клиническая манифестация, n (%)

15 (50)

19 (37)

0,233

Бессимптомное течение, n (%)

15 (50)

33 (63)

0,233

А0–1, n (%)

9 (30)

20 (38)

0,233

А2–3, n (%)

21 (70)

32 (62)

0,047

АЛТ 7,0–35,0 Ед/л, Ме

182

177

 

АЛТ, М±SD

119±190,6

78±288,3

 

ГГТП 0–38 Ед/л, Ме

124

127

 

ГГТП, М±SD

84±103,4

75±139,1

 

ЩФ 30,0–120,0 Ед/л, Ме

131

141

 

ЩФ, М±SD

112±67,1

112±87,8

 

Общий билирубин 5,0–21,0 мкмоль/л, Ме

24

30

 

Общий билирубин, М±SD

20±7,9

16±47,9

 

IgG ≥1,5 ВГН (6,51–16,60 г/л), n (%)

11 (37)

15 (29)

0,463

Вероятный диагноз АИГ (IAIHG, 1999), n (%)

25 (83)

46 (88)

0,511

Определенный диагноз АИГ (IAIHG, 1999), n (%)

5 (17)

6 (12)

0,511

Интерфейс-гепатит, n (%)

19 (63)

30 (58)

0,615

Эмпериполез, n (%)

18 (60)

25 (48)

0,297

Гепатоцитарные розетки, n (%)

5 (17)

14 (27)

0,289

Некрозы гепатоцитов, n (%)

15 (50)

31 (60)

0,398

Аутоиммунные заболевания, n (%)

17 (57)

19 (37)

0,083

Аутоиммунные заболевания щитовидной железы, n (%)

7 (23)

5 (10)

0,090

Ответ на ИСТ, n (%)

19 (63)

35 (67)

0,529

Рецидив АИГ на фоне отмены ИСТ, n (%)

5 (17)

9 (17)

0,940

А3 и ГГТП >1 ВГН, n (%)

13 (63)

15 (29)

0,182

Атипичная гистологическая картина, n (%)

4 (13)

8 (15)

0,800

 

 

Число пациентов с ЦП среди возрастных групп.

 

При сравнении двух групп – СН и СП АИГ, – как оказалось, не получено достоверных различий в проявлениях клинической манифестации, бессимптомном течении АИГ, частоте выявления пациентов с различными стадиями фиброза (F0–1, F2, F3), степени гистологической активности (табл. 2). Пациенты двух групп были схожи с точки зрения средних значений АЛТ, ГГТП, общего билирубина, IgG, а также типичной и «атипичной» морфологической картины – СН 13% (4/30) vs СП 17% (8/52). Обращает на себя внимание тот факт, что ЦП с достоверной разницей гораздо чаще диагностировался в группе СН АИГ: 37% vs 17% СП АИГ (p=0,089). ИСТ среди наблюдаемой когорты пациентов получали преимущественное большинство – 97,6% (80/82). Не получено статистически достоверной разницы среди групп СН и СП пациентов, ответивших на ИСТ: 63,3% (19/30) vs 65,4% (34/52; p=0,5). Рецидив после отмены ИСТ встречался одинаково часто – в 17% случаев (р=0,4). Интересно, что у пациентов с СН АИГ достоверно чаще встречаются иммуноассоциированные заболевания: СН – 57% (17/30) vs CП – 37% (19/52; р=0,083).

Обсуждение

Диагноз АИГ основывается на клинико-патологических характеристиках, а именно: гипергаммаглобулинемии, в частности IgG, циркулирующих АТ, пограничном гепатите при гистологическом исследовании печени, отсутствии вирусного гепатита и преимущественно благоприятном ответе на ИСТ [6].

Сложность проблемы диагностики АИГ заключается в том, что не существует ни одного патогномоничного теста с достаточной диагностической специфичностью для АИГ. Задержка в диагностике и соответствующем лечении приводит к прогрессированию заболевания печени и печеночной недостаточности.

Обнаружение АТ, органоспецифичных или неспецифичных, остается отличительной чертой диагностики АИГ при исключении другой (в том числе вирусной, метаболической, токсической) этиологии гепатита. Титры АТ могут изменяться в ходе заболевания, и поэтому низкие титры АТ не исключают диагноз АИГ, а высокие титры (в отсутствие других подтверждающих данных) не могут диктовать диагноз [1]. Серонегативность при однократном тестировании не позволяет исключать АИГ, необходимо проведение повторных исследований для обнаружения АТ [7].

Диагностическая ценность тестирования АТ во многом зависит от используемой методики. Рекомендуемый в настоящее время метод обнаружения АТ – это РНИФ [8].

Согласно имеющимся рекомендациям, диагностическая биопсия печени должна выполняться у всех пациентов с подозрением на АИГ, при отсутствии противопоказаний [6, 9–11].

Многообразие клинических проявлений АИГ, часто бессимптомное течение, тяжелый прогноз вызывают огромный интерес к этой проблеме, и попытки выделения клинических различающихся фенотипов с четкой характеристикой могут помочь прогнозировать течение и исход заболевания. В качестве одного из критериев разделения АИГ на СН- и СП-фенотипы рассматривается наличие или отсутствие АТ, что и послужило основанием для нашего исследования.

Изучение СН- и СП-фенотипов АИГ продемонстрировало общность клинических, лабораторных и морфологических признаков АИГ. В то же время выделены некоторые особенности СН АИГ, такие как более частая ассоциация СН АИГ с другими иммуноопосредованными заболеваниями, например аутоиммунным тиреоидитом, ревматоидным артритом.

Клинический полиморфизм АИГ вызывает необходимость в исследованиях, направленных на изучение различных клинических фенотипических проявлений АИГ, с возможностью проведения в перспективе на их основе генетических исследований, что может открыть перспективы для тестирования новых препаратов, эффективных при схожих генетических заболеваниях.

Заключение

Сравнительный анализ клинико-лабораторных, морфологических и клинических проявлений в группах СН и СП АИГ не показал статистически значимых достоверных различий; это может свидетельствовать о том, что СН и СП АИГ – грани одного заболевания. Возможно, АТ не могут быть идентифицированы в рамках известного спектра АТ, или АТ имеют замедленную экспрессию, или они подавляются иммунной системой.

В любом случае подозрения на АИГ при отсутствии АТ рекомендуется проведение БП для своевременного диагноза АИГ и ИСТ.

Тот факт, что ЦП с достоверной разницей гораздо чаще диагностировался в группе СН АИГ, может быть обусловлен более поздней диагностикой и, соответственно, несвоевременным началом ИСТ.

Вызывает интерес более частая ассоциация СН АИГ с другими иммуноопосредованными заболеваниями, что требует более глубокого изучения этого вопроса.

Многообразие клинических проявлений АИГ требует дальнейшего изучения, выделения клинических фенотипов с четкой характеристикой, что в дальнейшем может помочь в прогнозировании ответа на ИСТ и своевременном выявлении потенциально проблемных пациентов.

×

Об авторах

Юлия Григорьевна Сандлер

ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения г. Москвы

Автор, ответственный за переписку.
Email: sandlerjulia2012@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4291-812X

к.м.н., с.н.с. научно-исследовательского отд. гепатологии

Россия, Москва

Кирилл Германович Салиев

ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения г. Москвы

Email: sandlerjulia2012@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4581-7052

м.н.с. отд. гепатологии

Россия, Москва

Сергей Николаевич Бацких

ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения г. Москвы

Email: sandlerjulia2012@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5917-203X

к.м.н., с.н.с. отд. гепатологии

Россия, Москва

Сергей Германович Хомерики

ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения г. Москвы

Email: sandlerjulia2012@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4308-8009

д.м.н., проф., зав. лаб. патоморфологии

Россия, Москва

Татьяна Юрьевна Хайменова

ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения г. Москвы

Email: sandlerjulia2012@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4599-4040

к.м.н., зав. отд-нием заболеваний печени

Россия, Москва

Алексей Сергеевич Дорофеев

ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения г. Москвы

Email: sandlerjulia2012@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9754-7579

м.н.с. лаб. научно-диагностических исследований и лаб. клинической иммунологии

Россия, Москва

Евгения Сергеевна Збикина

ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения г. Москвы

Email: sandlerjulia2012@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-2195-9643

м.н.с. научно-исследовательского отд-ния гепатологии

Россия, Москва

Елена Владимировна Винницкая

ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения г. Москвы

Email: sandlerjulia2012@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0344-8375

д.м.н., зав. отд. гепатологии

Россия, Москва

Список литературы

  1. Zachou K, Muratori P, Koukoulis GK, Granito A, Gatselis N, Fabbri A, et al. Review article: autoimmune hepatitis – current management and challenges. Aliment Pharmacol Ther. 2013;38:887-913. doi: 10.1111/apt.12470
  2. Czaja AJ. Autoantibody-negative autoimmune hepatitis. Dig Dis Sci. 2012 Mar;57(3):610-24. doi: 10.1007/s10620-011-2017-z
  3. Czaja AJ. Cholestatic phenotypes of autoimmune hepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2014;12:1430-8. doi: 10.1016/j.cgh.2013.08.039
  4. Czaja AJ. Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis: Current Status and Future Directions. Gut Liver. 2016;10(2):177-203. doi: 10.5009/gnl15352
  5. Czaja AJ. Autoantibody-negative autoimmune hepatitis. Dig Dis Sci. 2012 Mar;57(3):610-24. doi: 10.1007/s10620-011-2017-z
  6. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis. J Hepatol. 2015;63:971-1004. doi: 10.1016/j.jhep.2015.09.016
  7. Czaja AJ. Autoantibody-negative autoimmune hepatitis. Dig Dis Sci. 2012 Mar;57(3):610-24. doi: 10.1007/s10620-011-2017-z
  8. Dhruv L, Savio J. Autoimmune hepatitis: Appraisal of current treatment guidelines. World J Hepatol. 2018 Dec 27;10(12):911-23. doi: 10.4254/wjh.v10.i12.911
  9. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О., Маевская М.В., Абдулганиева Д.И.; Российская гастроэнтерологическая ассоциация, Российское общество по изучению печени. Клинические рекомендации по диагностике и лечению аутоиммунного гепатита. 2013. Доступно по ссылке: http://www.gastro.ru/?pageId=41 (дата обращения 15.10.2019) [Ivashkin VT, Bueverov AO, Mayevskaya MV, Abdulganieva DI; Russian Gastroenterological Association, Russian Society for the Study of Liver Clinical recommendations for the diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis. 2013. Available at: http://www.gastro.ru/?pageId=41 (accessed 15.10.2019) (In Russ.)].
  10. Manns MP, Czaja AJ, Gorham JD, Krawitt EL, Mieli-Vergani G, Vergani D, Vierling JM. Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis. AASLD Practice Guidelines. Hepatology. 2010;51(6):2193-213. doi: 10.1002/hep.23584
  11. Gleeson D, Heneghan MA. British Society of Gastroenterology (BSG) guidelines for management of autoimmune hepatitis. Gut. 2011;60:1611-29. doi: 10.1136/gut.2010.235259

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Число пациентов с ЦП среди возрастных групп.

Скачать (42KB)
Метаданные

© ООО "Консилиум Медикум", 2020

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 

Адрес издателя

  • 127055, г. Москва, Алабяна ул., 13, корп.1

Адрес редакции

  • 127055, г. Москва, Алабяна ул., 13, корп.1

По вопросам публикаций

  • editor@ter-arkhiv.ru

По вопросам рекламы

  • +7 (495) 098-03-59