Оценка эффективности схемы лечения ОРВИ, включающей этиотропную (энисамия йодид) и симптоматическую терапию

Полный текст

Введение

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) занимают ведущее место по распространенности среди инфекционных заболеваний человека. Показатели заболеваемости гриппом и ОРВИ являются крайне высокими: в России ежегодно регистрируют от 27,3 млн до 41,2 млн, в мире – до 1 млрд случаев гриппа, из которых от 3 млн до 5 млн – тяжелые формы заболевания [1].

К возбудителям ОРВИ относят вирусы гриппа, парагриппа, аденовирусы, респираторно-синцитиальный вирус, риновирус, коронавирус и многие другие. Однако вакцинация применяется только для профилактики заболеваемости гриппом, который составляет лишь 12–15% от всех случаев ОРВИ. Препараты, обладающие активностью исключительно в отношении вируса гриппа, не могут быть эффективны в отношении других вирусов – возбудителей ОРВИ [2, 3]. Ингибиторы нейраминидазы также обладают избирательной активностью против вирусов гриппа типа А и В (ежегодно регистрируется 1–3% резистентных к осельтамивиру изолятов вируса гриппа) [4, 5].

Вместе с тем в последнее время профиль безопасности ингибиторов нейраминидазы вызывает все более пристальное внимание. Так, рядом авторов в постмаркетинговых исследованиях описаны нежелательные явления со стороны центральной нервной системы, проявляющиеся галлюцинациями, судорогами и делирием [6–8].

В связи с этим для лечения ОРВИ неуточненной этиологии у пациентов не из групп риска развития осложнений и имеющих нетяжелое течение заболевания часто назначают исключительно симптоматическую терапию или препараты, способствующие повышению неспецифической иммунной защиты организма [9, 10]. В таком подходе к терапии отсутствует звено, направленное на причину заболевания, что может приводить к увеличению его продолжительности и прогрессированию.

Между тем в клинической практике отмечается важность применения препаратов этиотропного действия, эффективных в отношении различных возбудителей ОРВИ. Глобальная стратегия Всемирной организации здравоохранения подчеркивает необходимость разработки новых противовирусных лекарственных препаратов и проведения дальнейших исследований препаратов, относящихся к альтернативным путям терапии, включающих моноклональные антитела и иммуномодуляторы [10].

К современным препаратам, обладающим прямым противовирусным действием, относится энисамия йодид. Он оказывает непосредственное ингибирующее действие на процесс проникновения возбудителей ОРВИ через клеточную мембрану. Кроме того, препарат обладает интерфероногенным действием – способствует повышению концентрации эндогенного интерферона – ИФН-α и ИФН-γ в плазме крови [11, 12].

Цель исследования – оценить эффективность применения в рутинной клинической практике энисамия йодида в комплексной терапии ОРВИ, вызванной различными возбудителями, в сравнении с симптоматической терапией.

Материалы и методы

В исследование включены 134 пациента, проходившие лечение в амбулаторных учреждениях здравоохранения Санкт-Петербурга в эпидемический сезон гриппа и ОРВИ в 2018–2019 гг. Возраст пациентов составлял от 18 до 55 лет. У всех больных регистрировали клинические признаки ОРВИ:

• повышение температуры тела выше 37,5ºС;
• как минимум одно из респираторных проявлений ОРВИ: насморк, заложенность носа, боль в горле, першение в горле, охриплость голоса, кашель;
• как минимум одно из системных проявлений ОРВИ: головная боль, боли в мышцах, ломота в теле, слабость, потливость, озноб.

Длительность заболевания от манифестации симптомов до включения больных в исследование составляла не более 48 ч, при этом тяжесть симптомов по шкале выраженности проявлений ОРВИ (Total Symptom Score – TSS) была не менее 8 баллов.

Все пациенты обследованы на наличие вирусов гриппа А и B, респираторно-синцитиального вируса, метапневмовируса человека, вируса парагриппа, коронавирусов, риновирусов, аденовирусов в мазках из носоглотки методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Больные были рандомизированы на 2 группы лечения:

• 67 пациентов (основная группа) получали симптоматическую терапию ОРВИ и энисамия йодид, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг (торговое наименование Нобазит^®) – по 2 таблетки 3 раза в сутки в течение 5 дней;
• 67 больных (контрольная группа) получали только симптоматическую терапию ОРВИ в соответствии с назначениями лечащего врача, кроме запрещенных протоколом препаратов (системные глюкокортикостероиды и другие иммунодепрессанты, системные антибактериальные средства, любые противовирусные средства, в том числе фитопрепараты, иммуномодуляторы).

Разрешенные к приему в обеих группах симптоматические средства включали: деконгестанты, солевые растворы для промывания полости носа, муколитические, отхаркивающие и противокашлевые средства, жаропонижающие препараты.

Эффективность терапии оценивалась по шкале общей выраженности проявлений ОРВИ со 2 по 4-й день (TSS_2–4) и вторичным критериям эффективности, основные из которых:

• субъективная оценка пациентами продолжительности ОРВИ;
• общая оценка эффективности лечения пациентом на 5-й день терапии;
• продолжительность лихорадки (повышение температуры тела более 37ºС);
• доля пациентов с нормальной температурой тела (ниже 37ºС) в определенные дни исследования;
• продолжительность основных клинических симптомов ОРВИ (лихорадка, головная боль, боли в мышцах, познабливание, боль в горле, заложенность носа, насморк, кашель, чиханье) в днях от момента включения в исследование (по данным дневника пациента);
• доля пациентов, у которых отмечено развитие осложнений, требующих назначения антибиотиков, ухудшение течения заболевания;
• динамика интерферонового статуса (на 6±1 день).

Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГБУ «НИИ гриппа им. А.А. Смородинцева».

Для проведения статистического анализа в зависимости от параметра эффективности применялись метод ковариационного анализа (ANCOVA) с фиксированным фактором группы и исходным баллом TSS в качестве ковариаты, критерий сравнения количественных показателей в двух независимых группах – t-критерий либо критерий Манна–Уитни – в зависимости от результатов оценки нормальности распределения показателей или таблицы частот, χ²-критерий или точный тест Фишера (при необходимости).

Результаты

Средний возраст больных составил 36,4±10,2 года в группе пациентов, получавших энисамия йодид, и 38,9±9,3 года – в группе сравнения (табл. 1). По полу пациенты распределились приблизительно поровну в каждой группе. Статистически значимых различий между группами по возрасту и полу не выявлено.

 

Таблица 1. Демографические характеристики пациентов

Характеристика	Основная группа (n=67)	Контрольная группа (n=67)
Возраст, годы (М±СО)	36,4±10,2	38,9±9,3
Пол, n (%)
Женский	35 (52,2)	32 (47,8)
Мужской	32 (47,8)	35 (52,2)

 

Распределение больных основной и контрольной групп по применению препаратов симптоматической терапии представлено в табл. 2. Установлено, что наиболее часто пациенты из обеих групп использовали деконгестанты (ксилометазолин) и гексэтидин. Не принимали средства сопутствующей терапии 12 (17,9%) пациентов из основной группы.

 

Таблица 2. Применение пациентами средств сопутствующей симптоматической терапии

Препараты	Группы больных
	основная, n=67 (%)	контрольная, n=67 (%)
Ксилометазолин	17 (25,4)	22 (32,8)
Гексэтидин	14 (20,9)	11 (16,4)
Аскорбиновая кислота (витамин С)	12 (17,9)	21 (31,3)
Парацетамол	3 (4,5)	1 (1,5)
Нитрофурал	2 (3,0)	2 (3,0)
Амброксол	2 (3,0)	1 (1,5)
Ацетилцистеин	1 (1,5)	6 (9,0)
Оксиметазолин	0 (0,0)	1 (1,5)

 

Первичной конечной точкой служила средняя оценка по шкале общей выраженности проявлений ОРВИ (TSS) со 2 по 4-й день (TSS_2–4).

TSS рассчитывалась как сумма баллов самооценки пациентом 8 симптомов ОРВИ: 3 системных (головная боль, боли в мышцах и познабливание) и 5 местных (боль в горле, заложенность носа, насморк, кашель и чиханье).

По результатам анализа первичного параметра эффективности определено, что медиана (межквартильный диапазон – МКД) средней оценки по шкале общей выраженности проявлений ОРВИ со 2 по 4-й день (TSS_2–4) в основной группе составила 4,33 (3,67–5,83), в группе сравнения – 6,00 (4,67–7,25). Различие между группами было статистически значимым (p<0,001); табл. 3.

 

Таблица 3. Средняя оценка по шкале общей выраженности проявлений ОРВИ (TSS) со 2 по 4-й день (TSS2–4)

Характеристика	Основная группа (n=67)	Контрольная группа (n=67)
Все пациенты, получавшие терапию
M	5,0	6,1
СО	2,02	2,31
95% ДИ	4,54–5,52	5,54–6,67
МКД	3,67–5,83	4,67–7,25
p (между группами)	<0,001
Примечание. ДИ – доверительный интервал.

 

Среди больных с положительным результатом ПЦР на наличие возбудителей ОРВИ (n=62 пациента в основной группе и n=56 – в контрольной) средняя оценка по шкале общей выраженности проявлений заболевания также была статистически значимо ниже (p=0,003) у пациентов, принимавших энисамия йодид, по сравнению с контрольной группой (4,67 [3, 67–6, 00] и 6,00 [4, 67–7, 25]); рис. 1.

 

Рис. 1. МКД TSS_2–4 у пациентов в подгруппе с выявленным методом ПЦР возбудителем ОРВИ.

 

Также проанализированы дополнительные параметры эффективности. Субъективная продолжительность ОРВИ оценивалась ежедневно на протяжении исследования по ответам пациента в дневнике на вопрос: «Ощущаете ли вы себя по-прежнему больным?» Учитывали день, на который пациент впервые отвечает «нет». Субъективная продолжительность ОРВИ была статистически значимо меньше (p=0,002) в основной группе, чем в контрольной – 4,0 (4,0–5,0) дня против 5,0 (4,0–5,5) дня.

Продолжительность лихорадки и основных клинических симптомов ОРВИ, оцениваемая в днях от момента включения пациента в исследование, была статистически значимо меньше (p=0,002 и p=0,067 соответственно) в группе больных, принимающих энисамия йодид, по сравнению с контрольной группой (рис. 2).

 

Рис. 2. Динамика оценки по шкале выраженности трех системных проявлений ОРВИ со 2 по 4-й день.

Примечание. SSS_2–4 – Systemic Common Cold Symptom Scores со 2 по 4-й день.

 

Отдельно проанализировали сроки нормализации температуры тела больных (ниже 37ºС) на 2, 3, 4 и 5-й день исследования. Статистически значимая разница выявлена на 3 и 4-й день терапии (p=0,002 и p=0,040 соответственно). На 3-й день число пациентов с нормальной температурой в основной группе составляло 23 (34,33%) человека против 7 (10,45%) человек в группе сравнения, на 4-й день данный показатель составил соответственно 56 (83,58%) и 44 (66,67%) пациента.

Выраженность локальных проявлений ОРВИ со 2 по 4-й день у больных основной группы была статистически значимо меньше [МКД – 3,00 (2,33–4,33)], чем у пациентов группы сравнения [МКД – 3,83 (3,00–4,67)] (р=0,019); рис. 3.

 

Рис. 3. Динамика оценки по шкале выраженности пяти локальных проявлений ОРВИ со 2 по 4-й день.

Примечание. LSS_2–4 – Local Common Cold Symptom Scores со 2 по 4-й день.

 

При оценке доли пациентов, которым потребовалось назначение антибактериальной терапии в связи с развившимися осложнениями, получены следующие данные: назначение дополнительной терапии потребовалось 2 (3,0%) пациентам основной группы по сравнению с 8 (11,9%) пациентами из контрольной группы.

Общая оценка эффективности лечения пациентами на 5-й день лечения оценивалась по ответам в дневнике на вопрос: «Как вы оцениваете эффективность лечения вашего заболевания?»

Пациенты, принимавшие энисамия йодид, оценивали эффективность лечения статистически значимо (p<0,001) выше, чем пациенты, получившие только стандартную симптоматическую терапию.

Так, среди пациентов основной группы такие оценки лечению, как «отличное» и «очень хорошее», дали 42 (62,7%) и 18 (26,9%) лиц соответственно, в то время как в контрольной группе аналогичные оценки поставили только 17 (25,8%) и 28 (42,4%) больных соответственно. В группе пациентов, получающих энисамия йодид, неудовлетворенных лечением не было, в то время как в группе сравнения не удовлетворены лечением были 2 (3,0%) пациента (табл. 4).

 

Таблица 4. Общая оценка эффективности лечения пациентами на 5-й день лечения

Характеристика	Основная группа	Контрольная группа
Все пациенты, получавшие терапию, n (%)
0 – неудовлетворительно	0 (0,0)	2 (3,0)
1 – удовлетворительно	1 (1,5)	4 (6,1)
2 – хорошо	6 (9,0)	15 (22,7)
3 – очень хорошо	18 (26,9)	28 (42,4)
4 – отлично	42 (62,7)	17 (25,8)
p (между группами)	<0,001

 

Сывороточные уровни ИФН-α и ИФН-γ, определенные в последний день лечения, были статистически значимо выше у пациентов основной группы по сравнению с контрольной (табл. 5).

 

Таблица 5. Динамика интерферонового статуса (пкг/мл) на последний день лечения

Группа	Параметр	Сывороточный уровень ИФН-α	Сывороточный уровень ИФН-γ
Основная группа	n	66	66
	M	84,42	73,05
	СО	38,05	29,98
	95% ДИ	75,07–93,78	65,68–80,42
	Мин.	25,00	27,00
	Макс.	202,00	163,00
	Me	80,00	67,00
	МКД	60,50–104,00	53,00–85,50
Контрольная группа	n	66	66
	M	57,76	43,77
	СО	24,32	12,11
	95% ДИ	51,78–63,74	40,80–46,75
	Мин.	22,00	24,00
	Макс.	165,00	97,00
	Me	52,00	42,50
	МКД	44,00–68,00	36,00–51,00
p (между группами)		<0,001 (w)*	<0,001 (w)*
*Значение р согласно тесту Вилкоксона–Манна–Уитни.

 

Так, МКД концентрации ИФН-α у пациентов, получавших энисамия йодид, составила 80,0 пкг/мл (60,5–104,0), у пациентов контрольной группы – 52,00 пкг/мл (44,0–68,0; p<0,001). МКД уровня ИФН-γ у пациентов основной и контрольной групп – 67,00 пкг/мл (53,00–85,50) и 42,50 пкг/мл (36,00–51,00) соответственно (p<0,001).

За время исследования зарегистрировали 10 нежелательных явлений: 2 случая в группе пациентов, получавших энисамия йодид, – острый пиелонефрит и синусит и 8 случаев среди пациентов контрольной группы (7 случаев бронхита и 1 случай наружного отита).

Все нежелательные явления были легкой степени тяжести и не были связаны с получаемым лечением. Серьезных нежелательных явлений не наблюдали ни в одной из групп. Следует отметить, что развитие бронхита у больных контрольной группы может свидетельствовать о недостаточной эффективности проводимой симптоматической терапии ОРВИ.

И пациенты (p<0,001), и врачи (p<0,002) оценивали переносимость терапии лучше в основной группе. Переносимость лечения как «отличную» в группе энисамия йодида оценили 42 (62,69%) пациента и 44 (65,67%) врача-исследователя, в то время как в группе сравнения данные показатели составили 17 (25,76%) и 23 (34,85%) соответственно.

Обсуждение

Таким образом, результаты рандомизированного исследования показали превосходящие эффективность и безопасность энисамия йодида при лечении ОРВИ различной этиологии по сравнению с применением только препаратов симптоматической терапии.

При оценке первичного параметра эффективности – 3 системных и 5 местных клинических проявлений ОРВИ – показано, что выраженность симптомов была статистически значимо ниже среди пациентов, принимавших энисамия йодид, по сравнению с контрольной группой.

Кроме того, положительные результаты получены при оценке дополнительных параметров эффективности комплексной терапии, включающей энисамия йодид, по сравнению с применением только симптоматической терапии. Длительность лихорадки и основных клинических симптомов ОРВИ, а также субъективная продолжительность ОРВИ, оцениваемая пациентами, были статистически значимо меньше в основной группе по сравнению с контрольной. Соответственно, и доля пациентов, у которых температура тела нормализовалась на 3–4-й день лечения, статистически значимо была выше в группе больных, принимавших энисамия йодид. В целом эффективность лечения на «отлично» и «очень хорошо» оценили большее число пациентов в группе, принимающей энисамия йодид.

Стоит также отметить, что сывороточные уровни ИФН-α и ИФН-γ в заключительный день лечения были статистически значимо выше у пациентов, принимавших энисамия йодид, чем у больных контрольной группы.

Осложнения, требующие назначение антибиотиков, или ухудшение течения заболевания зарегистрированы только у 2 пациентов основной группы и 8 больных из контрольной группы. Серьезных нежелательных явлений при лечении энисамия йодидом не отмечено, больше половины пациентов и врачей оценили переносимость терапии как отличную.

Заключение

Данные, полученные в результате рандомизированного исследования, подтверждают, что энисамия йодид (торговое наименование Нобазит^®) является эффективным и безопасным противовирусным препаратом и может применяться в качестве средства этиотропной терапии при ОРВИ, вызванной различными возбудителями (в том числе вирусами гриппа А и B, респираторно-синцитиальным вирусом, метапневмовирусом человека, вирусом парагриппа, коронавирусами, риновирусами, аденовирусами).

Кроме того, применение препарата позволяет уменьшить количество используемых симптоматических средств, что способствует приверженности пациентов лечению и снижению полипрагмазии и, соответственно, – повышению качества жизни.

Об авторах

Дмитрий Анатольевич Лиознов

ФГБУ «Научно-исследовательский институт гриппа им. А.А. Смородинцева» Минздрава России; ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Email: tatyana.zubkova@influenza.spb.ru
ORCID iD: 0000-0003-3643-7354

д.м.н., и.о. директора; зав. каф. инфекционных болезней и эпидемиологии

Россия, Санкт-Петербург

Елена Юрьевна Карнаухова

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России

Email: tatyana.zubkova@influenza.spb.ru
ORCID iD: 0000-0002-8056-4812

к.м.н., доц. каф. инфекционных болезней и эпидемиологии

Россия, Санкт-Петербург

Татьяна Геннадьевна Зубкова

ФГБУ «Научно-исследовательский институт гриппа им. А.А. Смородинцева» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: tatyana.zubkova@influenza.spb.ru
ORCID iD: 0000-0001-8241-2567

к.м.н., зав. консультативно-диагностическим отд-нием

Россия, Санкт-Петербург

Елизавета Вячеславовна Шахланская

ФГБУ «Научно-исследовательский институт гриппа им. А.А. Смородинцева» Минздрава России

Email: tatyana.zubkova@influenza.spb.ru
ORCID iD: 0000-0003-4257-7345

науч. сотр. лаб. испытания новых средств защиты от вирусных инфекций

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы