Исследование АНИЧКОВ: влияние комбинированной гипотензивной и гиполипидемической терапии на сердечно-сосудистые осложнения у пациентов высокого и очень высокого риска

Полный текст

АГ - артериальная гипертензия АД - артериальное давление ГХС - гиперхолестеринемия ДАД - диастолическое артериальное давление ДС БЦА - дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий иАПФ - ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента ИМ - инфаркт миокарда ЛПВП - липопротеиды высокой плотности ОКС - острый коронарный синдром ОХС - общий холестерин САД - систолическое артериальное давление СРБ - С-реактивный белок ССО - сердечно-сосудистые осложнения ТГ - триглицериды ФК - фиксированная комбинация ХС - холестерин ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности ЦУ - целевой уровень ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство Введение Важнейшей задачей практической кардиологии остается снижение сердечно-сосудистой смертности. Большая роль в решении этой задачи отводится первичному звену здравоохранения и первичной профилактике, поскольку первым проявлением сердечно-сосудистого заболевания может оказаться такое тяжелое осложнение, как острый коронарный синдром (ОКС) или инсульт, и даже сердечно-сосудистая смерть. Важными факторами риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО) являются гиперхолестеринемия (ГХС) и артериальная гипертензия (АГ), а основным способом их коррекции остается медикаментозная терапия, направленная на достижение целевых уровней (ЦУ) артериального давления (АД), нормализацию липидного профиля, а также устранение других факторов риска, таких как курение, гипергликемия, излишняя масса тела и гиподинамия [1]. Особую роль играют меры по повышению приверженности пациента проводимой терапии, особенно в рамках первичной профилактики [2]. Как правило, приверженность постоянной терапии начинает значительно уменьшаться после 3 мес с момента ее начала [3], а также в случае назначения нескольких препаратов в виде отдельных форм, по сравнению с применением одной комбинированной формы [4, 5]. К сожалению, повышению приверженности способствует лишь предшествующий негативный фон сердечно-сосудистых событий, поэтому большое значение имеет внимание именно к превентивной приверженности [6]. Таким образом, к основным компонентам успешности терапии, направленной на профилактику и снижение риска ССО в амбулаторной практике, относятся упрощение схемы приема препаратов [7] и более интенсивный контроль, в том числе увеличение числа визитов или точек контроля по телефону и уменьшение интервалов между ними [8, 9]. Для более удобного приема назначенных препаратов предпринимаются попытки реализации концепции фиксированной комбинации (ФК), или «полипилюли», содержащей несколько действующих веществ с различными механизмами действия и несколькими вариантами дозировки каждого компонента. В исследовании FOCUS, включавшем 2118 пациентов, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), показано увеличение приверженности терапии ФК в рамках вторичной профилактики ССО [10]. Что касается комбинированной гипотензивной терапии, одним из эффективных подходов является сочетание ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) и антагониста кальция. В практике нашла широкое применение комбинация лизиноприла и амлодипина (препарат Экватор®), показавшего свою высокую антигипертензивную эффективность [11]. При этом известно, что в России примерно 70% пациентов с АГ имеют повышенный уровень общего холестерина (ОХС) и холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП; исследование ЭССЕ-РФ), однако статинотерапия, по данным регистра РЕКВАЗА, назначается лишь 36% таких пациентов, несмотря на то что исследование ASCOT-LLA продемонстрировало значительную роль статинов в улучшении прогноза при АГ [12-14]. В исследовании ТРИУМВИРАТ (2015), включавшем 3-месячное наблюдение за 1165 пациентами с неконтролируемой АГ, продемонстрирована высокая гипотензивная эффективность препарата Экватор®, а риск ССО удалось дополнительно снизить за счет назначения розувастатина (препарат Мертенил®) [15]. Это исследование создало предпосылки для ожидания хороших перспектив клинического применения нового трехкомпонентного препарата Эквамер®, вышедшего в 2016 г. и содержащего ФК лизиноприла, амлодипина и розувастатина в одной лекарственной форме. Действительно, по данным исследования АЛРОЗА, перевод пациентов, уже находящихся на подобранной антигипертензивной терапии, на комбинированный препарат Эквамер® сопровождался дополнительным снижением систолического АД (САД) на 5 мм рт. ст., диастолического АД (ДАД) - на 4 мм рт. ст., а также снижением уровня ХС ЛПНП в среднем на 50% [16]. В связи с этим в декабре 2016 г. было инициировано исследование АНИЧКОВ, целью которого стала оценка сердечно-сосудистого риска при 12-месячном наблюдении у пациентов Москвы и Московской области с ГХС, в том числе с сопутствующей АГ, и сравнительный анализ приверженности, эффективности и безопасности различных форм комбинированной терапии в амбулаторной практике, включая перспективную ФК лизиноприл/амлодипин/розувастатин (препарат Эквамер®). Материалы и методы В исследование включены пациенты из базы данных диагностической лаборатории «Инвитро» по Москве и Московской области старше 18 лет с уровнем ОХС ≥7,5 ммоль/л и/или ХС ЛПНП ≥4,9 ммоль/л. Пациенты получали приглашение на первичный визит в ФГБУ «НМИЦ кардиологии» или ФГБУ «НМИЦ профилактической медицины». По итогам визита, после получения согласия на участие, в исследование включено 702 пациента. Характеристика пациентов приведена в табл. 1. На момент включения в исследование какие-либо препараты принимали 178 (25,4%) пациентов, причем статины получали всего 89 (12,7%), в том числе 56,2% - аторвастатин, 32,6% - розувастатин, 10,1% - симвастатин. Комбинированную гиполипидемическую терапию (с эзетимибом) принимали лишь двое пациентов (0,3%). Бета-блокаторы принимали 10,9% пациентов, антагонисты кальция - 14,7%, иАПФ - 16,1%, блокаторы рецепторов ангиотензина-II - 6,3%, диуретики - 1,4%, антиагреганты - 13,3%, антикоагулянты - 0,6%, антигипергликемические препараты - 1,7%. В рамках визита 1 пациентам было измерено АД, проведен биохимический анализ крови и выполнено дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий (ДС БЦА; табл. 2). Анализ основных эффектов назначенной терапии проводился в течение пяти последующих визитов (через 1, 2, 3, 6 и 12 мес). Если во время какого-либо из визитов выяснялось, что пациент не соблюдает схему приема препарата (самостоятельное изменение дозировки или кратности, отмена приема), пациент считался некомплаентным. Динамику показателей у таких пациентов, при наличии возможности, далее наблюдали отдельно. В течение срока наблюдения оценивалась частота возникновения твердых конечных точек: сердечно-сосудистой смерти, ОКС, инсульта или госпитализации для выполнения чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). Результаты По итогам визита 1 схема терапии была назначена следующим образом: при отсутствии у пациента АГ ему назначалась схема I (Мертенил® в начальной дозировке 10 мг/сут). В случае наличия у пациента АГ (АД >140/90 мм рт. ст.) в анамнезе (n=289) или при ее выявлении на этапе визита 1 (n=23) пациенту методом конвертов назначалась схема терапии II (Эквамер® в начальной дозировке 5/10/10 мг) или III (Мертенил® 10 мг + Экватор® 5/10 мг). В результате схема I назначена 390 пациентам (56%), схема II - 190 (27%), схема III - 122 (17%; рис. 1). У 147 (20,9%) пациентов уровень ТГ составлял >2,3 ммоль/л. Этим пациентам в соответствии с Российскими рекомендациями 2017 г. по ведению пациентов с нарушениями липидного обмена был дополнительно назначен фенофибрат (препарат Трайкор®) в дозе 145 мг/сут. В ходе наблюдения схема терапии не менялась, однако при недостижении ЦУ параметров (ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л для категории очень высокого риска, <2,5 ммоль/л для категории высокого риска и/или АД <140/90 мм рт. ст.) дозировка назначенного препарата в рамках текущей схемы могла увеличиваться. Так, в группе схемы I доза препарата Мертенил® на визите 2 была увеличена до 20 мг/сут у 151 пациента (38,7%), на визите 3 была увеличена до 40 мг/сут у 37 (9,5%) пациентов, далее не менялась. В группе схемы II доза препарата Эквамер® на визите 2 была увеличена до 5/10/20 мг/сут у 59 (31,0%) пациентов, до 10/20/10 мг/сут у 54 (28,3%) пациентов, далее не менялась. В группе схемы III доза Мертенила® на визите 2 была увеличена до 20 мг/сут у 53 (43,1%) пациентов, доза Экватора® (до 5/20 мг/сут) - у 36 (29,4%), на визите 3 доза Мертенила® была увеличена до 40 мг/сут у 8 (6,9%) пациентов, доза Экватора® (до 10/20 мг/сут) - у 6 (4,9%). В группах I и III терапия считалась подобранной после визита 3, в группе II - после визита 2 и оставалась неизменной до конца наблюдения. По итогам 12 мес наблюдения 43 пациента исключены из анализа по причине потери контакта или невозможности получить всю необходимую информацию. Полные данные получены от 659 пациентов, в том числе находящихся на терапии по схеме I - 348 (52,8%), II - 190 (28,8%), III - 121 (18,4%). Из них назначенную схему терапии принимали 590 пациентов, т. е. уровень комплаентности составил 89,5%, в том числе в группе схемы I - 91,7% (n=319), схемы II - 90,5% (n=172). Комплаентность в группе схемы III составила 81,8% (n=99), что достоверно ниже, чем в группах схемы I и II (рис. 2). В целом по группе комплаентных пациентов (n=590) снижение уровня ОХС составило 41%, ХС ЛПНП - 47,4%. При этом указанные уровни снижения, как правило, достигались ко 2-3-му месяцу терапии и сохранялись на том же уровне в течение всего срока наблюдения. Средние значения ОХС на фоне терапии в целом составили 4,6±0,9 ммоль/л, ХС ЛПНП - 3,0±0,7 ммоль/л (рис. 3). В подгруппе пациентов с уровнем ТГ >2,3 ммоль/л (n=147, средние значения ТГ - 2,6 [2, 3; 3, 3] ммоль/л) оценивались гиполипидемические эффекты фенофибрата (Трайкор®). Комплаентность в приеме данного препарата составила 81,6% (n=120). Снижение уровня ТГ составило 34,6% (в среднем на 0,9 [0, 4; 1, 3] ммоль/л), уровень ТГ на финальном визите - 1,7 [1, 4; 2, 1] ммоль/л, доля пациентов с уровнем ТГ >2,3 ммоль/л - 3,3% (n=4). У остальных пациентов, не имевших повышенных уровней ТГ и не принимавших Трайкор® (n=443), на фоне приема препарата Мертенил® снижение концентрации ТГ было достоверно меньшим (p<0,01) и составило 15,8% (в среднем на 0,3 [0, 0; 0, 5] ммоль/л; рис. 4). Также в группе Трайкора® отмечено более выраженное снижение уровня ХС ЛПНП (на 50,5% против 46,1%; p=0,06; рис. 5). ЦУ ХС ЛПНП <2,5 ммоль/л в целом достигли 98 (16,6%) пациентов, <1,8 ммоль/л - 33 (5,6%), различия в частоте достижения ЦУ в группах схем I, II и III не были достоверными (рис. 6). К финальному визиту, с учетом титрования дозы, розувастатин (Мертенил® или в составе препарата Эквамер®) в дозе 10 мг/сут принимали 353 пациента (59,8% от общего числа комплаентных), в дозе 20 мг/сут - 199 (33,7%), в дозе 40 мг/сут - 38 (6,5%). В течение срока наблюдения у 27 (4,6%) пациентов было отмечено 47 случаев возникновения побочных эффектов, не потребовавших модификации терапии, из них 44 - легкой интенсивности, 3 - средней интенсивности. Среди случаев побочных эффектов 55,6% составили случаи мышечной слабости или миалгии, 21,3% - расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта, 6,4% - тяжесть в правом подреберье. Частота встречаемости побочных эффектов в трех исследуемых группах достоверно не различалась (p=0,6). Динамика АД оценивалась у комплаентных пациентов из групп схемы терапии II и III (n=271). Исходно АД в этой группе было 152±11 / 88±6 мм рт. ст. Снижение САД составило в среднем 20 мм рт. ст. (13,1%), ДАД - 12 мм рт. ст. (13,6%; рис. 7). ЦУ АД (<140/90 мм рт. ст.) достигли 83,7 и 80,8% пациентов, соответственно, ЦУ и АД, и ХС ЛПНП <2,5 ммоль/л - 14,5 и 13,1% пациентов, соответственно, <1,8 ммоль/л - 5,8 и 5,1%, соответственно, различия между группами были недостоверны (рис. 8). В группе некомплаентных пациентов (n=69) через 12 мес наблюдения уровень ХС ЛПНП <2,5 ммоль/л отмечался у 4 (5,8%) пациентов, уровень ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л не был достигнут ни у одного пациента. В группе некомплаентных пациентов, которым была назначена схема II или III (n=40), ЦУ АД не достигнуты ни у одного пациента. В течение срока наблюдения летальных исходов не зафиксировано, другие компоненты твердой конечной точки (инфаркт миокарда, инсульт, экстренное ЧКВ) отмечены у 38 (5,8%) пациентов, в том числе 27 (4,6%) - среди комплаентных пациентов и 11 (15,9%) - среди некомплаентных (p<0,01; рис. 9). У 19 из 38 пациентов (50%) конечной точкой послужила госпитализация для выполнения плановой ЧКВ, у 12 (31,6%) - ОКС, у 7 (18,4%) - острое нарушение мозгового кровообращения. На фоне терапии и достигнутого гипотензивного и гиполипидемического эффекта среди комплаентных пациентов, не достигших конечной точки, отмечено уменьшение доли высокой и очень высокой категории риска ССО (SCORE), рассчитанной повторно на финальном визите. Доля некомплаентных пациентов с высоким/очень высоким риском ССО в течение года увеличилась (рис. 10). Обсуждение Исследование АНИЧКОВ позволило рассмотреть высокую заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в контексте низкой информированности, низкой приверженности терапии и недостижении ЦУ как липидов, так и АД. Действительно, нами отмечено, что лишь 12,7% пациентов с ХС >7,5 ммоль/л на момент включения в исследование назначена гиполипидемическая терапия. При этом комбинированная гиполипидемическая терапия в первичной профилактике фактически не используется. Это можно объяснить, во-первых, тем, что пациенты даже при наличии высокого риска ССО в целом недостаточно информированы о роли ХС в развитии заболеваний сердечно-сосудистой системы атеросклеротического генеза. Прием гиполипидемических препаратов зачастую не воспринимается ими в качестве важного компонента образа жизни, в совокупности с убеждением о наличии серьезных побочных эффектов терапии. Эта ситуация является аргументом в пользу необходимой интенсификации популяционной профилактики, с упором на рассмотрение медикаментозной гиполипидемической терапии в качестве одного из основополагающих компонентов для предотвращения развития серьезных осложнений. Во-вторых, дезинформацию вносят референсные значения липидов в бланках биохимического анализа крови ряда лабораторий, где в качестве верхней границы нормы ОХС указано не 5,2 ммоль/л, а гораздо большие значения. Это дает пациенту ошибочное впечатление, что показатели его липидного профиля находятся в рамках нормальных значений. Далее, снижение уровня ХС ЛПНП (даже при недостижении целевого уровня) на фоне терапии статинами в некоторых лабораториях маркируется как «ниже нормы», что заставляет пациента усомниться в правильности назначенной гиполипидемической терапии. При выраженной ГХС использование монотерапии статинами недостаточно (в нашей работе уровня ХС ЛПНП <2,5 ммоль/л достигли 16,6% пациентов, <1,8 ммоль/л - 5,6%). Поскольку работа начата в 2016 г., за ЦУ ХС ЛПНП у лиц очень высокого риска принято значение 1,8 ммоль/л. В-третьих, очень часто статины назначаются без контроля динамики уровней липидов, что не позволяет в значимой степени снизить сердечно-сосудистый риск. Таким образом, крайне низкая приверженность терапии в рамках первичной профилактики обусловливает необходимость учета даже таких факторов, как стоимость лечения. В связи с этим необходимо рассматривать назначение статинов-дженериков, характеризующихся безопасностью, эффективностью и обладающих биологической, фармакологической и клинической эквивалентностью оригинальным препаратам. Так, в нашем исследовании препараты Мертенил® и Эквамер® продемонстрировали достаточный гиполипидемический эффект: снижение уровня ХС ЛПНП на 47% в сочетании с высокой безопасностью. Второй определяющей составляющей приверженности терапии является количество назначаемых форм препаратов. Поскольку пациенты, которым проводится первичная профилактика, не имеют жалоб и считают себя здоровыми, то убедить их использовать два-три, а иногда и четыре препарата зачастую оказывается сложной задачей. В нашем исследовании показано, что в первичной и вторичной профилактике приверженность одному комбинированному препарату достоверно выше, чем двум монопрепаратам. Можно предположить, что наиболее целесообразны комбинации двух или трех препаратов в одной лекарственной форме. Большее количество препаратов приведет к сложностям с подбором дозировок каждого из компонентов. Нами продемонстрировано, что ЦУ АД (<140/90 мм рт. ст.) в группах терапии II (Эквамер®) и III (Мертенил® + Экватор®) достигли 83,7 и 80,8% пациентов, соответственно, ЦУ ХС ЛПНП <2,5 ммоль/л в целом достигли 98 (16,6%) пациентов, <1,8 ммоль/л - 33 (5,6%). Одновременно ЦУ АД и ХС ЛПНП <2,5 ммоль/л достигли 14,5 и 13,1% пациентов, соответственно, ЦУ АД и ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л - 5,8 и 5,1%, соответственно; различия между группами недостоверны. Согласно последним российским и зарубежным рекомендациям по коррекции нарушений липидного обмена, требуется либо достичь ЦУ ХС ЛПНП (у пациентов очень высокого риска - ниже 1,8 ммоль/л, у больных высокого риска - ниже 2,5 ммоль/л), либо снизить уровень ХС ЛПНП на 50% от базального. Поскольку в наше исследование включались пациенты с выраженной ГХС (средний уровень ХС ЛПНП составил 5,7±0,7 ммоль/л), эффективность гиполипидемической терапии в данном случае определялась не столько достижением ЦУ ХС ЛПНП, сколько снижением его уровня на 50% или более. Как уже отмечалось, достигнуто снижение уровня ХС ЛПНП на 47,4% от базального уровня, что свидетельствует о выраженном гиполипидемическом эффекте розувастатина в составе Мертенила® и Эквамера®. Новые практические данные получены нами при изучении наличия гипертриглицеридемии у лиц с выраженной ГХС. Частота выявления гипертриглицеридемии составила 21%. В подгруппе пациентов с уровнем ТГ >2,3 ммоль/л (n=147, средние значения ТГ 2,6 [2, 3; 3, 3] ммоль/л), согласно рекомендациям, была проведена терапия фенофибратом (Трайкор®) в дозе 145 мг/сут. Комплаентность в приеме данного препарата оказалась достаточно высокой - 81,6%. К моменту окончания срока наблюдения продемонстрировано значительное (на 34,6%) снижение уровня ТГ; в среднем уровень ТГ составил 1,7 ммоль/л, доля пациентов с уровнем ТГ >2,3 ммоль/л составила 3,3%. Следует отметить, что у пациентов, не имевших повышенных уровней ТГ и не принимавших Трайкор®, на фоне приема Мертенила® снижение ТГ оказалось достоверно меньшим (p<0,01) и составило 15,8% (в среднем на 0,3 ммоль/л). Также в группе розувастатин+фенофибрат отмечено более выраженное снижение уровня ХС ЛПНП, чем только на фоне терапии розувастатином - 50,5% против 46,1% (p=0,06). Результаты исследования АНИЧКОВ можно суммировать следующим образом: 1. Лишь 13% пациентов с ХС >7,5 ммоль/л в российской популяции принимают гиполипидемическую терапию. 2. Встречаемость гипертриглицеридемии у лиц российской популяции с выраженной ГХС составляет 21%. 3. Комбинированная гиполипидемическая терапия у пациентов с выраженной ГХС с целью первичной профилактики используется крайне редко. 4. При выраженной ГХС использование монотерапии статинами недостаточно. 5. Приверженность терапии возрастает при использовании ФК. 6. На фоне терапии амлодипин/лизиноприл/розувастатин (Эквамер®) или терапии амлодипин/лизиноприл+розувастатин (Экватор® + Мертенил®) ЦУ АД (<140/90 мм рт. ст.) достигают 80-84% пациентов, ЦУ АД и ХС ЛПНП <2,5 ммоль/л достигают 14% пациентов, АД и ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л - 5-6%. 7. Для достижения ЦУ АД и ХС ЛПНП целесообразно использовать фиксированные комбинации препаратов, особенно в первичной профилактике. 8. Терапия фенофибратом (Трайкор®) снижает уровень ТГ на 35%. 9. Сердечно-сосудистые осложнения (ОКС, инсульт, экстренная реваскуляризация миокарда) у пациентов с выраженной ГХС на фоне приема гипотензивной терапии в виде дигидропиридин/иАПФ и на фоне гиполипидемической терапии розувастатином, с использованием фенофибрата при уровне ТГ >2,3 ммоль/л возникают в 5% случаев за год наблюдения. При отсутствии приверженности терапии - в 16% случаев. Таким образом, первичная профилактика является наиболее важной в предотвращении сердечно-сосудистых осложнений. Достижение одновременно ЦУ ХС ЛПНП и АД является весьма проблематичным. В соответствии с текущими рекомендациями по лечению АГ и с принципами назначения гипотензивной и гиполипидемической терапии, предпочтение следует отдавать фиксированным комбинациям, которые дают дополнительные возможности в достижении этих целей. Однако такие комбинированные препараты должны продемонстрировать как минимум не меньшую эффективность и безопасность, чем входящие в их состав компоненты. Терапия фиксированной комбинацией Эквамер® в настоящем исследовании продемонстировала выраженный гиполипидемический и антигипертензивный эффекты в сочетании с высокой безопасностью. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Об авторах

Игорь Владимирович Сергиенко

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава России

д.м.н., руководитель лаб. фенотипов атеросклероза НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Москва, Россия

Алексей Аркадьевич Аншелес

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава России

Email: a.ansheles@gmail.com
д.м.н., с.н.с. отд. радионуклидной диагностики и ПЭТ НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Москва, Россия

Оксана Михайловна Драпкина

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России

член-корр. РАН, д.м.н., проф., директор ФГБУ «НМИЦ профилактической медицины» Москва, Россия

Наталья Бадриевна Горнякова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава России

к.м.н., м.н.с. отд. проблем атеросклероза НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Москва, Россия

Марина Юрьевна Зубарева

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава России

к.м.н., м.н.с. отд. проблем атеросклероза НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Москва, Россия

Руслан Николаевич Шепель

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России

руководитель отд. организационно-методического управления и анализа качества медицинской помощи, помощник директора по региональному развитию ФГБУ «НМИЦ профилактической медицины» Москва, Россия

Валерий Владимирович Кухарчук

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава России

член-корр. РАН, д.м.н., проф., руководитель отд. проблем атеросклероза НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Москва, Россия

Сергей Анатольевич Бойцов

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава России

член-корр. РАН, д.м.н., проф., ген. директор ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Москва, Россия

Список литературы

Дополнительные файлы